Причины и патогенез серповидно-клеточной анемии

Что такое серповидноклеточная анемия?

Серповидноклеточная анемия в мазке крови

Серповидноклеточная анемия — наследственное заболевание, когда форма эритроцитов изменяется на серповидную. Это происходит из-за мутировавшего белка гемоглобина, который кристаллизуется в эритроците. Такие клетки крови не в состоянии полноценно доносить кислород тканям всех органов, они закупоривают сосуды, а сами подвержены преждевременному разрушению, что приводит к снижению дыхательной функции крови — анемии.

Подобные мутации гемоглобина диагностируются по всему миру, но самая большая концентрация заболевания сосредоточена среди негроидной расы. В некоторых районах Африки число носителей этого заболевания доходит до 45% от общего населения региона. В Нигерии ежегодно рождается около 150 000 детей с серповидноклеточной анемией. При этом 50% детей не доживает до 1 года, ещё 40% умирает, не достигнув зрелого возраста.

В других странах статистика более благоприятная, пациенты достигают возраста 45 — 55 лет, а смертность в возрасте до 1 года составляет 10%. Болезнь считается неизлечимой, все терапевтические меры направлены на устранение симптомов и осложнений. Однако в 2014 году в Париже была проведена уникальная операция по модификации генов костного мозга. С тех пор у пациента исчезли симптомы болезни, а его костный мозг стал производить эритроциты правильной формы. Это дало надежду миллионам людей, страдающим от этого недуга.

Несмотря на мутацию гемоглобина, проявляется болезнь не постоянно, а приступами.

Причины и патогенез серповидно-клеточной анемии

Этиология и встречаемость серповидноклеточной анемии. Серповидноклеточная анемия (MIM № 603903) — аутосомно-рецессивное заболевание гемоглобина, вызванное миссенс-мутацией гена бета-субъединицы, заменяющей валин на глутаминовую кислоту в 6 положении. Болезнь чаще вызвана гомозиготностью по мутации серповидноклеточности, хотя серповидноклеточную анемию также может вызывать компаундная (составная) гетерозиготность по аллелю серповидноклеточности и аллелям HbC или бета-талассемии.

Распространение серповидноклеточной анемии широко изменяется среди популяций в соответствии с прошлым и настоящим распространением малярии. Мутация серповидноклеточности, как оказалось, несколько повышает сопротивляемость малярии, таким образом, давая преимущество выживания гетерозиготным носителям мутации.

Первоначально обогащение кислородом заставляет полимер гемоглобина растворяться, и эритроциты восстанавливают нормальную форму; тем не менее, регулярное нарушение формы приводит к необратимому переходу клеток в серповидную форму, впоследствии такие эритроциты удаляются из кровотока в селезенке.

Патогенез серповидноклеточной анемии

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы).

Гемоглобинопатии занимают одно из первых мест среди наследственных заболеваний крови. Согласно данным ВОЗ в мире насчитывается 100 миллио­нов носителей аномального гемоглобина. Чаще всего гемоглобинозы возника­ют у лиц, проживающих в «малярийном поясе» (Африка, Средиземноморье, в России – Закавказье). Примером гемоглобинопатий является серповидно- клеточная анемия.

Серповидноклеточная анемия – аутосомно-рецессивное заболевание, в основе лежат способность гемоглобина менять свою структуру в условиях гипоксии. Наследуемый дефект заключается в том, что в каждой β-цепи в ее 6-ом положении глутаминовая аминокислота за­менена на валин (точковая мутация). Такой гемоглобин носит название гемоглобина S.

Патогенез (схема 1).У гемоглобина, отдавшего кислород, обычно снижается растворимость. Но степень снижения растворимости для гемоглобина А и гемоглобина S различна. Гемоглобин А, лишенный кислорода, растворим вдвое меньше, чем гемоглобин А, насыщенный кислородом. Растворимость гемоглобина S, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Гемоглобин S переходит в гелеобразное состояние, кристаллизуется, выпадает в осадок в форме серпа – отсюда названии анемии – «серповидноклеточная». Предполагают, что выраженное снижение растворимости отдавшего кислород гемоглобина S связано с тем, что замена глютаминовой кислоты на валин приводит к усилению связи одной молекулы гемоглобина с другой.

Так называемое серпление эритроцитов вначале носит обратимый характер, и гемоглобин после окисления восстанавливается, а эритроциты при­нимают свою прежнюю форму. Однако повторное серпление приводит и к по­вреждению эритроцитарной мембраны, и повреждение становится необрати­мым, несмотря на дезаггрегацию гемоглобина. Нарушается структура и функ­ция мембраны, в частности, в ней повреждаются механизмы фосфорилирования. С повреждением мембраны эритроциты теряют калий и в то же время на­капливают кальций. Это приводит к затруднениям в поддержании нормального объема клетки и увеличению ее плотности из-за концентрации гемоглобина. По-видимому, именно нарушения в эритроцитарной мембране и являются при­чиной окклюзии мелких сосудов и тромбозов при серповидноклеточной ане­мии.

Замещение глутаминовой аминокислоты на валин в β-цепи

Образование нестабильной (аномальной) молекулы гемоглобина S

Аггрегация и полимеризация гемоглобина под влиянием гипоксии.
Серповидность эритроцитов

Застой серповидных клеток

Ускоренное разрушение эритроцитов

Стазы и микрортромбозы легких и почек

Стимуляция костного мозга гипоксией

и продуктами гемолиза активация эритропоэза

Гиперплазия костного мозга

Болевой синдром с признаками гиперпластического кроветворения

Периферическая кровь и кроветворение. При гемолитических кризах отме­чается резкое снижение гемоглобина – до 30-50 г/л., ретикулоцитоз резко вы­ражен – 70-80%, значительно увеличивается содержание железа в сыворотке, что крайне неблагоприятно в плане возникновения гемохроматоза. Выражена гипохромия эритроцитов.

Талассемии (болезнь Кули) –это группа заболеваний с наследственным дефектом темпа синтеза глобиновых цепей, вследствие чего образование ά- и β-цепей не сбалансировано. Кули – американский педиатр, впервые опи­савший это заболевание.

Различают ά-талассемию и β-талассемию. Для ά-талассемии (талассемия minor) характерно снижение синтеза или полное отсутствие ά-цепей и в гемоглобине превалируют β-цепи. При β-талассемии (талассемия major) не образуются β-цепи и имеется избыток ά-цепей. Последовательность аминокислот в цепях не нарушена. Наиболее распространенной формой является β-талассемия (талассемия major).

Молекулярные основы и клинические варианты β-талассемии.Различают β-талассемию с полным отсутствием продукции β-цепей и с уменьшением их продукции (β°- и β + талассемии).

Патогенез β-талассемии

Мутация в генах синтеза β-цепей глобина.

Избыточная продукция α-цепей

Агрегация и полимеризация избытка α-цепей

Распределение гемоглобина в форме мишени

Нарушение формы эритроцита, повреждение его мембраны

Повышение проницаемости мембран для ионов кальция

Синтез глютамил-лизиновых мостиков

Усиление ригидности мембраны эритроцита

Задержка эритроцитов в селезенке, агрегация в мелких сосудах с тромботическими явлениями, увеличение селезенки,

ишемическое повреждение различных органов

Гиперплазия костного мозга.усиление эритропоэза

Усиление апоптоза клеток-предшественниц эритропоэза

Деформации скелета, болевой синдром

При отсутствии достаточного количества β-цепей α-цепи не находят для себя комплементарные пары, и эти свободные α-цепи быстро преципитируются и образуют нерастворимые включения в костномозговых нормобластах, которые распределяются в форме мишени. Включения эти достаточно ригидны, они способны вызывать механическую травму и повреждения мембран эритрокариоцитов и образующихся из них эритроцитов.

Повреждение мембран костномозговых эритрокариоцитов приводит к потере клеткой калия, нарушения синтеза ДНК в эритробластах, внутрикостномозговому гемолизу эритрокариоцитов-предшественников. Потомство сохранившихся эритрокариоцитов подвергается гемолизу в сосудистом русле. Периферические эритроциты имеет форму мишени, отсюда название анемии – мишеневидная.

Обильное преципитирование α-цепей в костном мозге влечет за собой неэффективный эритропоэз и крайнюю степень гиперплазии костного мозга.

Таким образом в патогенезе β-талассемии, связанный с избытком α-цепей, имеет место неэффективный эритропоэз наслаивается на несостоятельность образования нормального гемоглобина со снижением содержания гемоглобина в клетках (гипохромия) и частичной блокадой синтеза гема (схема 3).

Энзимопатии– гемолитические анемии, обусловленные дефектами эритроцитарных ферментов. Среди них наиболее распространена анемия вследствие недостатка фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это наибо­лее частый вариант энзимопатии. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и является краевой патологией, так как оно наиболее распространено в странах Средиземноморья, на Среднем Востоке и среди черного на­селения Америки (10%).

Существует несколько генетических форм этой энзимопатии, но наибо­лее значимыми являются те, что приводят к гемолизу эритроцитов. Биологиче­ское значение этой генной аномалии рассматривается как защита организма от малярийного плазмодия.

При этой патологии основным биохимическим дефектом эритроцитов является недостаточный синтез ферментов пентозофосфатного цикла, обеспе­чивающих ликвидацию перекисных соединений, образующихся на поверхно­сти эритроцита при воздействии на него сильных окислителей.

Среди окислителей преобладают лекарства (противомалярийные препа­раты, сульфаниламиды, левомицетин, фурацилин, амидопирин) и эндогенные первичные и вторичные оксиданты.

В норме перекисные радикалы инактивируются за счет окисления донатора электронов – восстановленного глютатиона мембраны эритроцита. Для восста­новления глютатиона необходимы ионы водорода, источником которых явля­ется восстановленная НАДФ. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы:

• восстановление НАДФ резко сокращается,

• истощаются запасы восстановленного глютатиона в эритроцитах,

• резко усиливаются окислительные процессы,

• повышается проницаемость мембраны для ионов Na.

• набухание клетки, гемолиз.

Острый гемолиз может возникнуть и у здоровых лиц при попадании в их организм очень сильных окислителей (хлораты, перхлораты). Нужно отметить, что мишенью для гемолиза при этой форме энзимной недостаточности, чаще всего служат стареющие эритроциты, в какой-то мере потерявшие запас этого энзима.

Читайте также:  Суставы крепкие кости

Клиника и гематологические показатели энзимопатий.Клинически про­явления обычные для гемолитических анемий. Бледность кожных покровов и желтушность после воздействия провоцирующего фактора. Частый гемолиз может привести к увеличению и легкой болезненности селезенки.

Анемия, как правило, нормохромная, нормоцитарная и регенераторная. При просмотре мазка крови можно обнаружить в эритроцитах включения, но­сящие название телец Гейнца. Это внутриэритроцитарные кристаллы гемогло­бина, образующиеся в результате его окисления и последующей денатурации.

Диагностика заболевания проводится с помощью количественного ана­лиза глюкозо-6-ФДГ в эритроцитах больного.

Приобретенные гемолитические анемии – это группа заболеваний с различным патогенезом. Их объединяет гемо­лиз эритроцитов в периферической крови (внутрисосудистый гемолиз). По ме­ханизму разрушения эритроцитов различают приобретенные гемолитические анемии иммунного и неиммунногохарактера.

Клинические признаки этих анемий, как правило, совпадают, несмотря на разные патогенетические механизмы.

Иммунные гемолитические анемии.Классификация иммунных гемолитических анемий основана на характе­ре вовлекаемых в иммунный гемолиз антител, а их основным диагностическим критерием является выявление антиэритроцитарных антител в антиглобулиновом тесте Кумбса. Этот тест базируется на способности антител, полученных от животных путем их иммунизации человеческим глобулином, агглютиниро­вать эритроциты больного, если на их поверхности имеются глобулины (про-тивоэритроцитарные антитела).

Гемолитическая анемия, вызванная тепловыми (IgG)_антителами. Это наиболее распространенный тип иммунной гемолитической анемии, однако, в 50% случаев она является идиопатической – с нераспознанной этиологией. В остальных 50% случае у больных имеется предрасположенностьк лекарствен­ному гемолизу. Такие лекарства, как пенициллин и цефалоспорины являются гаптенами, но в комбинации с белками мембраны они способны вызывать им­мунизацию организма. Эта форма гемолитической анемии обычно возникает после внутривенного введения большой дозы антибиотиков через 1-2 недели после начала терапии. Гибель эритроцитов при лекарственно-зависимых иммуногемолитических анемиях, как правило, происходит внутри сосудов после фиксации на них комплемента, хотя возможно и участие в этом процессе селе­зенки и гибель эритроцитов по типу АЗКЦ (антителозависимой клеточной цитотоксичности), здесь же происходит и иммунный фагоцитоз эритроцитов.

Наряду с «гаптеновой» моделью гемолиза эритроцитов существет и дру­гая – «модель аутоантител». Некоторые антигипертензивные вещества, напри­мер, а-метилдофа, вызывают образование антител, направленных против внут­риклеточных компонентов, в частности, против Rh-антигена эритроцитов Приблизительно у 10% больных, получающих этот препарат, обнаруживаются антитела к этому антигену, однако только в 1% случаев у них возникает ауто­иммунная гемолитическая анемия.

Иммунная гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами (JgM-антитела).Эта форма иммунной гемолитической анемии вызывается антите­лами, которые приобретают сродство к эритроцитам при низкой температуре (4°С), и поскольку они агглютинируют эритроциты на холоду, называются холодовыми. Эта форма анемии хорошо компенсируется самим организмом и редко проявляется клинически подтвержденным гемолизом. Такого рода анти­тела постоянно обнаруживаются в крови больных лимопролиферативными за­болеваниями, а также при идиопатической форме. Тот факт, что по своей при­роде они являются моноклональными антителами, предполагает, что заболева­ния, при которых они обнаруживаются, принадлежат к группе моноклональных гамма-глобулинопатий.

Симптомы анемии (побледнение и цианоз областей, подвергшихся охла­ждению) связаны с агглютинацией эритроцитов в присутствии комплемента в дистальных частях тела (конечности), когда их температура снижается ниже 30°С.

Анемия с холодовыми (IgG) гемолизинами. Эти антитела характерны для пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, клиническим проявлением кото­рой являются острые приступы массивного гемолиза эритроцитов, часто со­провождающиеся гемоглобинурией после охлаждения больного. Лизис имеет четкий комплементзависимый характер. Случаи пароксизмальной холодовой гемоглобинурии связывают с такими инфекциями, как микоплазменная пнев­мония, корь, свинка и инфекцией, вызванной респираторными вирусами.

Дата добавления: 2015-07-02 ; Просмотров: 1319 ; Нарушение авторских прав?

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Такой гемоглобин носит название гемоглобина S.

Пренатальный скрининг

Предотвратить серповидно-клеточную анемию можно еще на стадии планирования ребенка. Будущим родителям, являющимся носителями гена серповидных эритроцитов, необходимо пройти генетический тест. Он выявит вероятность рождения больного ребенка. Далее необходимо консультироваться со специалистами по планированию беременности. Диагностика серповидно клеточной болезни в пренатальный период проводится путем взятия цепей ДНК из ворсин хориона.

Итогом таких нарушений становится смерть больного при гомозиготах.

Диагностика

Диагноз серповидно-клеточной анемии выставляется гематологом на основании характерных клинических симптомов, гематологических изменений, семейно-генетического исследования. Факт наследования ребенком серповидно-клеточной анемии может быть подтвержден еще на этапе беременности с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

В периферической крови отмечается нормохромная анемия (1-2х1012/л), снижение гемоглобина (50-80 г/л), ретикулоцитоз (до 30%). В мазке крови обнаруживаются серповидно измененные эритроциты, клетки с тельцами Жолли и кольцами Кабо. Электрофорез гемоглобина позволяет определить форму серповидно-клеточной анемии – гомо- или гетерозиготную. Изменение биохимических проб крови включает гипербилирубинемию, увеличение содержания сывороточного железа. При исследовании пунктата костного мозга выявляется расширение эритробластического ростка кроветворения.

Дифференциальная диагностика направлена на исключение других гемолитических анемий, вирусного гепатита А, рахита, ревматоидного артрита, туберкулеза костей и суставов, остеомиелита и др.

Электрофорез гемоглобина позволяет определить форму серповидно-клеточной анемии гомо- или гетерозиготную.

Патогенез серповидно-клеточной анемии

Замещение глутаминовой кислоты валином приводит к тому, что при рН 8,6 у HbS вместо отрицательного электрического заряда, характерного для НbА, появляется нейтральный, а это усиливает связь одной молекулы гемоглобина с другой. Смена заряда приводит к развитию у всей молекулы HbS структурной неустойчивости и к уменьшению растворимости восстановленной (отдавшей кислород) формы HbS. Установлено, что НbА, отдавший кислород, растворим в воде меньше НbА, насыщенного кислородом. Растворимость HbS, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Внутри эритроцита гемоглобин переходит в состояние геля, а при пониженном парциальном давлении кислорода осаждается в виде тактоидов – веретенообразных остроконечных кристаллов. Тактоиды растягивают эритроциты, придавая им серповидную форму и способствуя их разрушению. Появление серповидных эритроцитов значительно повышает вязкость крови, что в свою очередь уменьшает скорость кровотока и приводит к закупорке мелких капилляров. Образованию геля внутри эритроцита кроме гипоксии способствует ацидоз (уменьшение показателя рН от 8,5 до 6,5 снижает степень сродства гемоглобина к кислороду) и повышение температуры (до 37,0 °С).

Образование серповидных клеток имеет значение в дальнейшем патогенезе болезни. S-эритроцит теряет пластичность, подвергаясь гемолизу, повышается вязкость крови, возникают реологические нарушения, поскольку серповидные эритроциты застревают в капиллярах с последующими тромбозами (окклюзией) сосудов. В кровоснабжаемых участках тканей вследствие тромбозов возникают инфаркты, сопровождаемые гипоксией, которая в свою очередь способствует образованию новых серповидно-клеточных эритроцитов и гемолизу.

Установлено, что НbА, отдавший кислород, растворим в воде меньше НbА, насыщенного кислородом.

Патогенез (что происходит?) во время Серповидно-клеточной анемии

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидно-клеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Взятые на исследования материалы крови направлены в Новосибирск, так как в Улан-Удэ такие тесты не делают.

Причины и патогенез серповидно-клеточной анемии

Серповидно-клеточная анемия представляет собой довольно частую наследственную гемоглобинопатию, возникающую в основном у лиц с темным цветом кожи. Известно несколько сотен различных гемоглобинопатий, обусловленных мутациями генов глобина, но заслуживают обсуждения лишь те, которые ассоциируются с серповидно-клеточной анемией. Напомним, что гемоглобин (Hb) является тетрамерным белком, состоящим из двух пар цепей глобина, каждая из которых имеет свою группу гема.

Нормальные зрелые эритроциты содержат главным образом гемоглобин А (HbA; а2b2), а также некоторое количество гемоглобина А2 (HbА2; a2δ2) и фетального гемоглобина (HbF; а2γ2). Серповидно-клеточная анемия возникает в результате точечной мутации в кодоне 6 гена b-глобина, приводящей к замене остатка глутамата остатком валина. За развитие заболевания ответственны измененные физико-химические свойства образующегося гемоглобина S (HbS; a2bs2).

Около 8-10% лиц с темным цветом кожи гетерозиготны по HbS (в США 2 млн человек). Это в основном бессимптомное состояние, известное как признак серповидно-клеточности. Дети двух гетерозигот имеют шанс 1 : 4 родиться гомозиготами по данной мутации, т.е. с симптоматической серповидно-клеточной анемией. У таких индивидов почти весь гемоглобин в эритроцитах является HbS. В США насчитывают 70 тыс. лиц с серповидно-клеточной анемией. В некоторых популяциях в Африке число гетерозигот достигает 30%. Вероятно, столь высокие цифры являются следствием защиты, создаваемой HbS от малярии, вызываемой Р. falciparum.

а) Патогенез. Молекулы HbS полимеризуются при деоксигенации. По мере образования агрегатов HbS цитозоль эритроцитов сначала превращается из свободно текущей жидкости в вязкий гель. При продолжающейся деоксигенации агрегаты HbS формируют в эритроцитах длинные, похожие на иглы волокна, вследствие чего образуются серповидные или похожие на листья падуба (остролиста) эритроциты.

Читайте также:  Йогурт при гастрите: можно ли есть, влияние на желудок

Присутствие HbS лежит в основе главных патологических проявлений серповидно-клеточной анемии:
(1) хронического гемолиза;
(2) окклюзии микрососудов;
(3) повреждения тканей.

На скорость развития и тяжесть заболевания влияют различные факторы:

взаимодействие HbS с другими типами гемоглобина в эритроците. У гетерозигот с признаком серповидно-клеточности « 40% гемоглобина представлено HbS, а оставшаяся часть — HbA, который препятствует полимеризации HbS. В результате эритроциты у гетерозигот не являются серповидными, исключая состояние глубокой гипоксии. HbF ингибирует полимеризацию HbS в еще большей степени, чем HbА, поэтому у детей симптомы не наблюдаются до возраста 5-6 мес, когда наступает естественное падение уровня HbF. Однако у некоторых индивидов уровень экспрессии HbF остается достаточно высоким — состояние, известное как наследственная персистенция HbF.

У таких пациентов серповидно-клеточная анемия гораздо менее тяжелая. Существует и другой вариант гемоглобина — HbС, у которого лизин замещен глутамином в позиции 6 аминокислотной последовательности гена b-глобина. В эритроцитах с HbSC содержание HbS составляет 50% по сравнению с 40% HbS в эритроцитах с HbAS. Кроме того, эритроциты с HbSC имеют тенденцию утрачивать соли и воду и становиться дегидратированными, что повышает внутриклеточную концентрацию HbS. Оба эти фактора усиливают тенденцию к полимеризации HbS. Вследствие этого у лиц с HbSC развивается симптоматическое серповидно-клеточное расстройство (гемоглобинопатия HbSC), менее тяжелое, чем серповидно-клеточная анемия. Примерно 1 из 1250 человек имеет гемоглобинопатию HbSC. Около 2-3% лиц с темным цветом кожи гетерозиготны по HbС и не имеют симптомов;

средняя концентрация гемоглобина в эритроците. Более высокие концентрации HbS повышают вероятность агрегации и полимеризации во время деоксигенации. Так, дегидратация, увеличивающая среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците, облегчает образование серповидных эритроцитов. И наоборот, условия, снижающие среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците, уменьшают тяжесть заболевания. Это происходит, когда индивид гомозиготен по HbS, но также одновременно присутствует а-талассемия, снижающая синтез Hb, что приводит к более мягкому течению серповидно-клеточной анемии;

внутриклеточный pH. Снижение pH уменьшает аффинность гемоглобина к кислороду, тем самым увеличивая фракцию деоксигенированного HbS при любом уровне напряжения кислорода и усиливая тенденцию к образованию серповидных форм;

время перехода эритроцитов по микрососудам. Как будет указано далее, значительная часть патологических явлений при серповидно-клеточной анемии обусловлена микрососудистой окклюзией, вызванной серповидными эритроцитами. Время перемещения клеток в нормальных микрососудах слишком мало для значительной агрегации деоксигенированного HbS, поэтому образование серповидных форм идет там, где переход совершается медленно, — в нормальной селезенке и костном мозге (которые в результате этого существенно повреждаются при серповидно-клеточной анемии), а также в сосудистом ложе на фоне воспаления. Ток крови через воспаленные ткани замедляется вследствие адгезии эритроцитов и лейкоцитов к активированным эндотелиальным клеткам и выхода жидкости через сосуды с повышенной проницаемостью в результате воспаления. Вследствие этого сосудистое ложе склонно к формированию серповидных форм и окклюзии. Серповидные эритроциты могут усиленно экспрессировать некоторые молекулы адгезии, участвующие в связывании с эндотелиальными клетками.

Есть также данные о том, что серповидные эритроциты способны в определенной степени активировать эндотелий, что может содействовать адгезии эритроцитов и гранулоцитов, гипоксии, индуцированной окклюзией сосудов, и другим изменениям.

Образование серповидных форм обусловлено кумулятивным повреждением эритроцитов разными механизмами. По мере усиления полимеризации HbS выпячиваются через скелет мембраны из клетки, покрытой только липидным бислоем. Это серьезное нарушение скелета мембраны вызывает приток Са2+, индуцирующих перекрестное связывание мембранных белков и активирующих ионные каналы, через которые происходит отток К+ и воды. В случае повторных эпизодов болезни эритроциты становятся все более дегидратированными, плотными и ригидными. В итоге наиболее поврежденные клетки превращаются в необратимо серповидные эритроциты (сохраняющие серповидную форму даже при полной оксигенации). Тяжесть гемолиза коррелирует с процентом необратимо серповидных эритроцитов, которые быстро секвестрируются и удаляются мононуклеарными фагоцитами (внесосудистый гемолиз). Серповидные эритроциты также нестойки при механических воздействиях, что приводит к внутрисосудистому гемолизу определенной степени.

Патогенез микрососудистой окклюзии, ответственной за наиболее серьезные клинические проявления, менее изучен. Микрососудистая окклюзия не связана с количеством необратимо серповидных эритроцитов в крови, а может зависеть от ультраструктурных повреждений мембраны эритроцитов и других факторов, в частности воспаления, замедляющего или останавливающего перемещение эритроцитов через микрососудистое ложе. Как указано ранее, серповидные эритроциты экспрессируют более высокий, чем в норме, уровень молекул адгезии и обладают адгезивными свойствами. Медиаторы, высвобождаемые гранулоцитами в ходе воспалительной реакции, повышают экспрессию молекул адгезии эндотелиальными клетками и еще больше усиливают тенденцию эритроцитов задерживаться во время перехода по микрососудам. О возможной роли воспалительных клеток свидетельствует тот факт, что количество лейкоцитов коррелирует с частотой вазоокклюзионных кризов и других проявлений повреждений тканей. Застой эритроцитов в воспаленном сосудистом ложе приводит к длительному снижению напряжения кислорода, образованию серповидных форм и микрососудистой окклюзии.

Начинается цепь событий, создающих порочный круг: образование серповидных эритроцитов, обструкция, гипоксия и дальнейшее формирование серповидных эритроцитов.

Снижение уровня оксида азота (NO) также играет определенную роль в сосудистой окклюзии. Свободный гемоглобин, высвобождаемый из лизированных серповидных эритроцитов, может связывать и инактивировать NO, обладающий свойствами сильного вазодилататора и ингибитора агрегации тромбоцитов. Снижение уровня NO повышает сосудистый тонус (происходит сужение сосудов) и усиливает агрегацию тромбоцитов. Оба эффекта способствуют стазу, формированию серповидных эритроцитов и тромбозу (в некоторых случаях).

Серповидно-клеточная анемия (мазок периферической крови):
(А) При малом увеличении видны серповидные клетки, анизоцитоз и пойкилоцитоз.
(Б) При большом увеличении можно видеть в центре необратимо серповидную клетку.

б) Морфология. При полностью развившейся серповидно-клеточной анемии в периферической крови обнаруживаются значительное количество серповидных клеток, ретикулоцитоз и клетки-мишени (названные так потому, что гемоглобин скапливается в центре клеток), образующиеся в результате дегидратации эритроцитов. В некоторых эритроцитах также присутствуют тельца Хауэлла-Жолли (мелкие темные остатки ядра) вследствие асплении. Костный мозг гиперпластичный в результате компенсаторной эритроидной гиперплазии. Экспансия костного мозга приводит к костной резорбции и вторичному остеогенезу, что проявляется деформациями костей черепа. Также возможен экстрамедуллярный гемопоэз. Повышенное расщепление гемоглобина способно вызвать образование пигментных желчных камней и гипербилирубинемию.

В раннем детстве селезенка увеличивается до 500 г вследствие застоя крови в красной пульпе, обусловленного накоплением серповидных эритроцитов в тяжах и синусоидах. Однако со временем хронический стаз эритроцитов приводит к инфарктам селезенки, фиброзу и прогрессирующему сморщиванию органа, и уже в подростковом возрасте или у молодых взрослых от селезенки остается лишь незначительное количество фиброзной ткани. Этот процесс носит название аутоспленэктомии. Инфаркты, обусловленные сосудистыми окклюзиями, могут происходит во многих других тканях, включая кости, головной мозг, почки, печень, сетчатку глаза и сосуды легких (в последнем случае иногда развивается легочное сердце). У взрослых пациентов застой крови в сосудах подкожно-жировой ткани часто приводит к образованию язв нижних конечностей, у детей это осложнение наблюдается очень редко.

(А) Селезенка при серповидно-клеточной анемии (малое увеличение).
Тяжи красной пульпы и синусоиды заметно застойны; между районами застоя видны светлые участки фиброза, возникшего в результате ишемического повреждения.
(Б) При большом увеличении видны расширенные селезеночные синусоиды, заполненные серповидными эритроцитами.

Воспаление замедляет кровоток в ткани легких, что приводит к образованию серповидных эритроцитов и сосудистой окклюзии. Функция легких нарушается, и создается потенциально фатальный порочный круг: усиление легочной и системной гипоксемии ведет к образованию серповидных эритроцитов, что, в свою очередь, усиливает гипоксемию. Другие формы сосудистой окклюзии, особенно инсульт, также могут стать жизнеугрожающими состояниями. Предрасполагающими факторами служат адгезия серповидных эритроцитов к эндотелию артерий и вазоконстрикция, обусловленная связыванием NO свободным гемоглобином. Вазоокклюзионные кризы представляют собой наиболее частую причину смерти пациентов, но течение заболевания осложняют и другие острые процессы.

Секвестрационные кризы наблюдаются у детей с интактной селезенкой. Значительное накопление серповидных эритроцитов приводит к быстрому увеличению селезенки, гиповолемии, иногда к шоку. В некоторых случаях эти осложнения могут привести к летальному исходу. При секвестрационном кризе и остром грудном синдроме необходима экстренная обменная гемотрансфузия.

Читайте также:  Новые способы исцеления гепатита С

Апластические кризы происходят в результате инфицирования клеток-предшественников эритроцитов парвовирусом В19, вызывающим временное прекращение эритропоэза, в результате которого анемия утяжеляется.

Помимо неблагоприятного воздействия кризов отрицательное влияние, хотя и не сразу замечаемое, оказывает хроническая системная гипоксия. Она ответственна за нарушение роста и развития организма, а также повреждение органов, включая селезенку, сердце, почки и легкие. Образование серповидных эритроцитов на фоне повышенного давления в мозговом веществе почек вызывает повреждения, приводящие со временем к гипостенурии (неспособности концентрировать мочу), которая создает условия для дегидратации с присущим ей риском.

Другой опасностью является повышенная восприимчивость к инфекциям, вызываемым капсульными микроорганизмами. В значительной степени это связано с изменением функций селезенки в результате застоя и замедления кровотока (у детей) или инфарктов (у взрослых). Дефекты неизвестной этиологии альтернативного пути активации системы комплемента также нарушают процесс опсонизации бактерий. Частоту септицемии и менингита, вызываемых Р. pneumoniae и Н. influenzae и являющихся частой причиной смерти (особенно детей), можно снизить с помощью вакцинации и профилактического применения антибиотиков.

Следует подчеркнуть, что существуют различные клинические проявления серповидно-клеточной анемии. Некоторые пациенты страдают от повторных вазоокклюзионных кризов, тогда как у других отмечаются лишь незначительные симптомы. Причины такой широкой вариабельности заболевания неизвестны.

Диагноз ставят на основании клинических признаков и присутствия необратимо серповидных эритроцитов. Подтверждают диагноз различными тестами, с помощью которых выявляют HbS. Образцы крови смешивают с реагентами, потребляющими кислород (например, метабисульфитом), которые в случае присутствия HbS индуцируют образование серповидных эритроцитов. Используют также метод электрофореза, чтобы установить присутствие HbS и исключить серповидно-клеточные гемоглобинопатии, например гемоглобинопатию HbSC. Возможна пренатальная диагностика с помощью анализа фетальной ДНК, получаемой путем амниоцентеза или биопсии хориона.

Прогноз для пациентов с серповидно-клеточной анемией в последние 10-20 лет стал значительно лучше. Около 90% пациентов доживают до 20 лет, а 50% живут дольше 40 лет. Терапия заключается в назначении гидроксимочевины, ингибитора синтеза ДНК. Благоприятные эффекты гидроксимочевины: (1) повышение уровня HbF (механизм неизвестен); (2) противовоспалительный эффект вследствие ингибирования продукции лейкоцитов. Предполагают, что благодаря этим совместным эффектам (а возможно, и другим) вазоокклюзионные кризы удается купировать.

Аутоспленэктомия при серповидно-клеточной анемии.

– Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей “Механизмы развития (патогенез) бета-талассемии”

Благоприятные эффекты гидроксимочевины 1 повышение уровня HbF механизм неизвестен ; 2 противовоспалительный эффект вследствие ингибирования продукции лейкоцитов.

Лечение

Лечение симптоматическое. При болевых кризах назначают различные анальгетики, седативные средства, в ряде случаев наркотики, оксигенотерапию (см. Кислородная терапия). В тяжелых случаях, напр, при присоединившейся пневмококковой инфекции (пневмония, острое септическое состояние, менингит), что часто наблюдается у детей с Серповидно-клеточной анемией, применяют антибиотики; в случае оперативного вмешательства больным с С. а. проводят частичные заменные переливания крови (см.) для уменьшения количества серповидных эритроцитов (при этом необходим гематологический и биохим. контроль). В наст. время для предупреждения полимерации гемоглобина S используются препараты тиоловой группы. С целью предотвращения или ослабления агрегации эритроцитов при гемолитическом кризе применяют дезагреганты (небольшие дозы гепарина, ацетилсалициловую к-ту). Профилактические гемотрансфузии производят беременным, страдающим С. а., при усилении тяжести течения или учащении кризов. При этом добиваются уменьшения количества эритроцитов с гемоглобином S (менее 50%). В особо тяжелых случаях в период родов производят частичные заменные гемотрансфузии, при этом по возможности, следует избегать анестезии.

Кислородная терапия.

Диагностика Серповидно-клеточной анемии:

В основе диагностики серповидно-клеточной анемии лежит анализ физических свойств гемоглобина. Первым и самым старым методом такого анализа является исследование т.н. «влажного мазка». При смачивании мазка крови метабисульфитом натрия эритроциты отдают кислород и под микроскопом можно увидеть характерное изменение их формы. Для большей точности через 24 часа исследование повторяют. Другой, более распространенный метод основан на выявлении гемоглобина серповидных клеток по его сниженной растворимости в некоторых буферных растворах, что определяют по мутности раствора, содержащего такой гемоглобин. Широкое использование этого метода связано с возможностью быстрого получения результатов (уже через 10–15 минут).

К сожалению, указанные методы не позволяют отличить гетерозиготное состояние от гомозиготного. В настоящее время это можно сделать только с помощью электрофореза гемоглобина, т.е. анализа его подвижности в электрическом поле. Без такого анализа невозможны ни точная диагностика, ни надежное консультирование, но для массовых обследований он слишком дорог и занимает много времени.

Однако ее выявление крайне важно для правильного лечения других заболеваний у данных больных, а также для оказания им адекватной хирургической и акушерской помощи.

Что такое серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия — наследственная анемия, гемоглобинопатия, возникающая из-за синтеза аномального гемоглобина S, характеризующаяся нарушением формы и свойств эритроцитов — красных кровяных телец. Заболевание проявляется тромбозами, болевым синдромом, увеличением печени и селезенки, гемолитическими и апластическими кризисами, аплазией костного мозга и другими проявлениями. Лечение серповидно-клеточной анемии направлено на устранение симптомов болезни и предупреждение осложнений.

Серповидно-клеточная анемия — вид гемолитической анемии, передающейся по наследству. Заболевание получило название из-за характерной серповидной формы эритроцитов. Серповидно-клеточная анемия характеризуется нарушением строения гемоглобина и присутствием в крови красных кровяных телец, внешне напоминающих серп. Такие клетки имеют нестабильную внешнюю мембрану, что провоцирует развитие специфических симптомов и объясняет клиническую картину заболевания.

Чтобы получить более подробную информацию или консультацию специалиста по орфанным заболеваниям, заполните все поля формы. Наши консультанты будут рады Вам помочь.

Серповидно-клеточная анемия характеризуется нарушением строения гемоглобина и присутствием в крови красных кровяных телец, внешне напоминающих серп.

Что провоцирует / Причины Серповидно-клеточной анемии:

Серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных, гетерозиготных по гену серповидно-клеточной анемии, наряду с серповидными эритроцитами, несущими гемоглобин S, в крови наличествуют и нормальные, несущие гемоглобин А. При этом болезнь менее выражена клинически, протекает легче, а иногда вообще не вызывает симптомов, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. У гомозигот по гену серповидно-клеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Если оба родителя несут ген серповидно-клеточной анемии, то у их детей с 25% вероятностью может быть серповидно-клеточная анемия и существует 50% вероятность унаследовать только предрасположенность к ней. Если ген серповидно-клеточной анемии есть только у одного родителя, нет абсолютно никакого риска, что у ребенка будет серповидно-клеточная анемия, хотя есть 50% шанс, что ребенок унаследует один ген серповидно-клеточной анемии.

Тромбоз сосудов почек протекает с гематурией и последующей почечной недостаточностью.

Патогенез (что происходит?) во время Серповидно-клеточной анемии:

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидно-клеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Гетерозиготные больные чувствуют себя практически здоровыми; анемию и морфологические изменения эритроцитов обнаруживают у них только в условиях гипоксии подъем в горы, тяжелая физическая нагрузка, полет на самолетах и т.

Причины серповидно-клеточной анемии

Серповидно-клеточная анемия человека вызывается генетической аномалией в гене гемоглобина. Эта аномалия приводит к появлению серповидного гемоглобина. Когда кислород высвобождается от серповидного гемоглобина, он склеивается и образует длинные стержни, которые повреждают эритроцит и изменяют его форму. Серповидные эритроциты и вызывают симптомы серповидно-клеточной анемии.

Серповидно-клеточная анемия человека не заразна. Это генетическое заболевание, с которым рождается человек. Заболевание развивается, когда ребенок наследует два аномальных гена гемоглобина, по одному от каждого из родителей. Люди, которые унаследовали только один аномальный ген гемоглобина, являются его носителями, но у них не будет анемии и симптомов этого заболевания.

Тяжелые инфекции.

Эпидемиология

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причём больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врождённой устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских популяциях.

Проблемой детей школьного возраста с серповидноклеточной анемией обычно является эпизодическая закупорка эритроцитами капилляров больших костей.

Добавить комментарий