Противозачаточные таблетки для мужчин: действенно или нет?

Новая мужская контрацепция. Что это и насколько она безопасна?

Глобальные исследования показывают, что почти половина беременностей в мире незапланированные. Отчасти проблема столь печальной статистики в том, что ответственность за контрацепцию чаще всего несут только женщины (мужчины меньше озадачиваются этим вопросом). По прогнозам ученых, уровень незапланированных беременностей значительно снизится, если появятся мужские контрацептивы длительного действия.

Уже сейчас индийские ученые уверенно заявляют, что вплотную приблизились к созданию такой контрацепции. Как пишет газета Hindustan Times, сотрудники Индийского совета по медицинским исследованиям сообщили об успешном окончании клинических испытаний первых в мире контрацептивных инъекций для мужчин.

«Препарат готов, нам осталось получить разрешение регуляторных органов. Его можно с уверенностью назвать первым мужским контрацептивом в мире», — заявил руководитель исследования, репродуктивный биолог из Нью-Дели Раям Шьяма Шарни.

Если результаты исследований подтвердятся, Индия станет первой страной, где воплотится в жизнь заветная мечта ученых в сфере репродуктивной медицины: преодоление биологических и регуляторных сложностей, которые до этого сводили на нет все попытки представить первые мужские контрацептивы на рынке.

Харагпур, штат Западная Бенгалия. 16 февраля 2017 года. Ежегодно на территории штата продается презервативов на сумму 3,2 миллиарда долларов. Лидирующие фармацевтические компании — «Байер», «Пфайзер» и «Мерк энд Ко».

Контрацептив называется RISUG (обратимое контролируемое подавление спермы) и действует по тому же принципу, что и вазэктомия, но без хирургического вмешательства. Его действие основано на ингибировании (торможении активности) сперматозоидов. Специальный состав вводится в пенис в виде инъекций. Да, звучит как то, на что ни один мужчина не согласится, но на самом деле все совсем не страшно.

Как объясняет Шьяма Шарни, полимерный гель RISUG вводится под местной анестезией в семявыводящие протоки, по которым сперма попадает из яичка в мочеиспускательный канал. Тем самым гель блокирует путь сперме, следовательно, женщина не может забеременеть. Причем эффект может длиться до тринадцати лет.

В некотором роде процесс похож на вазэктомию — операцию, при которой производится перевязка или удаление фрагмента семявыносящих протоков, сперматозоиды остаются в яичках и отсутствуют в семенной жидкости. Но, в отличие от вазэктомии, чье контрацептивное действие сложнее отменить (хотя вполне возможно), достоинством RISUG является обратимость — достаточно еще одной инъекции другого препарата, и гелевая пробка в семявыводящем канале рассосется. Планируется, что в развивающихся странах (где контроль рождаемости стоит особо остро) такая процедура будет стоить всего десять долларов.

Потенциал RISUG обсуждается в средствах массовой информации уже много лет. В 2015 году в журнале Vice его описывали как «идеальный мужской контрацептив»: «Операция доступна, минимально инвазивна и полностью обратима и является самым эффективным методом контрацепции на данный момент».

В 2017 году Bloomberg опубликовал статью, где говорилось о попытках получить одобрение регуляторных органов: «Препарат доказал свою эффективность на 98 % для предотвращения беременности, приблизительно такие же показатели у презервативов, если их использовать при каждом половом акте. Также нет сообщений о серьезных побочных эффектах».

Но новые клинические испытания RISUG вызывают больше вопросов, чем дают ответов.

Недавно Шарма опубликовал результаты клинических испытаний RISUG в «Индийском журнале медицинских исследований», после прочтения которых становится ясно: все несколько сложнее, чем это преподносится в прессе. В исследовании участвовали сто тридцать девять мужчин в возрасте до сорока лет, все они женаты и имеют по крайней мере двух детей. Каждому из мужчин сделали один укол, затем они находились под наблюдением врачей в течение шести месяцев. Их жены также наблюдались у врачей. Исследование было небольшим (по выборке) и краткосрочным.

Важно, что партнерши участников исследования не забеременели, хотя они практиковали незащищенный секс.

Противозачаточные таблетки для мужчин: действенно или нет?

В силу сложившихся традиций, защита от беременности почему-то у нас считается чуть ли не чисто женской проблемой!

Контрацептивы для мужчин сложнее разрабатывать, чем аналогичную продукцию для женщин, поскольку их задача – остановить миллионный поток сперматозоидов, в то время как женские противозачаточные средства должны заблокировать яйцеклетку от проникновения всего лишь раз в один цикл (в среднем в 28 дней).

В медицинской практике существуют достаточно эффективные современные методы контрацепции для мужчин, включающие не только презервативы, но и мужские противозачаточные таблетки, уколы, имплантаты, вазэктомия и многое другое. Знать об этом не помешает как подростку, вступающему во взрослую жизнь и не готовому принять на себя груз отцовства, так и многодетному семьянину, который совместно с женой решил, что больше детей они заводить пока не будут.

Некоторые способы применяемые мужчинами для предотвращения беременности широко известны и не требуют описания. Это прерванный половой акт, презервативы латексные и жидкие, гормональная контрацепция.

Мужские гормональные контрацептивы направлены на то, чтобы после их применения содержащийся в них гормон оказал подавляющее влияние на сперматозоиды.

Вводить их можно в виде таблеток, при помощи инъекций, с подкожными имплантатами, в капсулах или в составе гелей.

В состав большинства современных гормональных контрацептивов для мужчин входит гормон тестостерон. Его необходимо вводить в организм большими дозами.

И хоть эффективность от такого метода гормонального контроля по некоторым данным способна достигать 99%, это не самый оптимальный вариант, так как имеются побочные действия:

· выпадение волос на голове;

· увеличение волосяного покрова на туловище;

· появление различных кожных высыпаний;

· увеличение молочной железы у мужчин;

Гормональная контрацепция лежит в основе применения противозачаточных инъекций, имплантаций в переднюю брюшную стенку препаратов с возможным их воздействием в течение 5-6 месяцев.

В последние годы всё более популярной становится стерилизация мужчин или как её принято называть вазэктомия . Стоит отметить, что операция по стерилизации мужчин никак не связана с процедурой кастрации. Добровольная стерилизация мужчин не требует удаления яичек, её суть – в иссечении семявыводящего протока из яичек. После такого вмешательства длительностью 25 минут, проводимого под местной анестезией, мужчина сохраняет способность к оплодотворению ещё на протяжении нескольких месяцев или пока не произойдёт 20 эякуляций(семяизвержений). После чего можно смело заниматься сексом со своей партнёршей, не беспокоясь о том, что та может забеременеть.

В течение пяти лет проходимость семявыводящего протока может быть восстановлена. ؟

Описаны народные методы мужской контрацепции, который пришли к нам с Востока.

Суть их проста: мужчине необходимо каждый день опускать свои яички в воду температурой 40-46 С на 15-40 минут. Данная методика не лишена смысла: для нормального образования сперматозоидов необходима температура ниже средней температуры тела человека, поэтому яички и вынесены наружу. Искусственное же влияние тепла будет препятствовать нормальному образованию спермы. Однако чтобы метод был эффективен на 100%, необходимо влияние воды максимально высокой температуры, иначе говорить высокой защите невозможно.

Идея создания мужской медикаментозной контрацепции давно волнует исследователей (и женщин особенно). Перспективными направлениями развития мужской контрацепции является создание прививки против беременности на основе антител к сперматозоидам, образующихся у мужчин и у женщин и вызывающих иммунологическое бесплодие, и мужская медикаментозная (гормональная и негормональная) контрацепция, включающая в себя такие пути, как ингибирование сперматогенеза, понижение активности сперматозоидов, ингибирование функции придатков яичка.

На активность сперматозоидов влияют многие лекарственные вещества. Например, недавно были обнаружены «мужские» противозачаточные свойства такого широко известного препарата, как нифедипин. У нифедипина нет реальных перспектив стать контрацептивным средством, да и побочных эффектов у него большое количество. Но этот препарат едва ли не впервые продемонстрировал реальную возможность модифицировать биохимизм сперматозоидов так, что они утрачивают свою оплодотворяющую способность. Остается лишь найти другие, более безопасные точки приложения химического воздействия на эти клетки — и проблема создания противозачаточных таблеток для мужчин будет решена.

Мужские противосперматозоидные лекарства все еще находятся в стадии разработки. И пока ни в одной стране мира нет мужского контрацептивного препарата, который полностью прошел все необходимые клинические исследования и был разрешен к продаже.

Однако вышеизложенные факторы свидетельствуют о перспективности дальнейшей разработки препаратов данной группы

Почему нет мужских оральных контрацептивов и готовы ли к ним мужчины?

сперматозоиды

Недостаток финансирования и предполагаемое отсутствие мужского интереса к этому виду контрацепции привели к тому, что такой препарат массово до сих пор не производится.

И женщины по-прежнему, как правило, несут ответственность за недопущение нежелательной беременности.

Тем не менее ряд исследований показал, что многие мужчины согласились бы принять противозачаточную таблетку, если бы таковая была.

Примерно треть британских мужчин, ведущих активную половую жизнь, признаются, что готовы рассмотреть возможность использования гормональной контрацепции – таблеток или имплантантов.

Такой же процент британских женщин в настоящее время использует этот способ предохранения.

По данным соцопроса, 8 из 10 человек считают, что контрацепция должна быть зоной общей ответственности.

Автор фото, Getty Images

Основными средствами мужской контрацепции на сегодняшний день являются презервативы и вазэктомия

Мы быстро, просто и понятно объясняем, что случилось, почему это важно и что будет дальше.

Конец истории Подкаст

Между тем 77% сексуально активных американцев в возрасте от 18 до 44 лет проявили интерес к использованию мужских контрацептивов (помимо презервативов и вазэктомии).

Так могут ли общественное признание и ослабление гендерных ролей привести к появлению мужских оральных контрацептивов?

Какие контрацептивы наиболее распространены?

По данным ООН, только треть пар репродуктивного возраста во всем мире вообще не предохраняется.

Но когда контрацепция применяется, ее в основном используют женщины.

Около 19% женщин, состоящих в браке или длительных отношениях, полагаются на стерилизацию, 14% – на внутриматочную спираль, 9% – на таблетки и 5% – на инъекции.

Мужские противозачаточные средства используются значительно реже. 85% мужчин используют презервативы и лишь 2% – вазэктомию.

Но так было не всегда.

До изобретения женских комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основным средством контрацепции оставались мужские презервативы.

Когда в 60-х годах прошлого века началось массовое производство оральных контрацептивов, женщины впервые смогли контролировать свою фертильность без участия или ведома своего сексуального партнера.

Сегодня более 100 млн женщин принимают таблетки, и это самая распространенная форма контрацепции в Европе, Австралии и Новой Зеландии.

Это второй по популярности способ контрацепции в Африке, Латинской Америке и Северной Америке и третий по популярности в Азии.

За эти десятилетия таблетки освободили многих женщин, позволив им отложить или предотвратить беременность и материнство, открыв другие возможности – образование или карьеру.

Читайте также:  Мужская стерилизация или вазэктомия: что это за процедура

Это одна из причин, по которой массовое производство оральных контрацептивов часто рассматривают как ключевую веху в защите прав женщин и одно из важнейших изобретений XX века.

Общество движется к достижению большего гендерного равенства, и в этих условиях все более задевает то, что именно женщины несут теперь на себе эмоциональное, социальное и финансовое бремя контрацепции, не говоря уже о ее побочных эффектах.

Автор фото, Getty Images

Более 100 млн женщин в мире принимают оральные контрацептивы

Так почему нет мужских таблеток?

Потребовалось всего десять лет после изобретения КОК, чтобы женские контрацептивы стали широко доступны. Так почему же так долго тянется история с мужскими таблетками, которые впервые были опробованы в 1970-х годах?

Некоторые ученые утверждают, что процесс разработки мужских противозачаточных средств сложнее, чем женских. Таблетка для мужчин препятствует производству спермы, но необходимый для этого гормональный фон может вызвать побочные явления.

Играют роль также социальные и экономические факторы. Область репродуктивной науки и медицины в основном сосредоточена на женском теле и пренебрегает мужским.

Например, почти все знают, кто такой гинеколог, но лишь немногие слышали об андрологе – враче, который специализируется на мужской репродуктивной системе.

Автор фото, Getty Images

Несмотря на десятилетия разработок, в аптеках до сих пор нет мужских оральных контрацептивов

Исследования и разработки мужских контрацептивов не только начались на 10 лет позже создания женских, они шли весьма медленно из-за отсутствия финансирования.

Отчасти это связано с тем, что фармацевтические компании, регулирующие органы, да и сами мужчины более нетерпимы к возможным побочным эффектам.

При приеме женских противозачаточных средств определенные побочные явления приемлемы, потому что их сопоставляют с риском нежелательной беременности.

Когда речь идет о мужских препаратах, контрольной группой являются молодые здоровые мужчины, и любые побочные симптомы считаются недопустимыми.

Исследования мужских контрацептивов, обеспечивающих оргазм без выброса спермы, застопорились еще и потому, что эякуляция рассматривается как важный компонент мужской сексуальности.

Да и будут ли женщины доверять мужчинам в вопросах контрацепции? Это еще один фактор, сдерживающий распространение мужских КОК.

Исследования, проведенные несколько десятилетий назад, показывают, что женщины чаще всего доверяют партнерам, с которыми они состоят в длительных отношениях, но не хотят доверять мужчинам выбор средства контрацепции, когда речь идет о случайном сексе и коротких отношениях.

Автор фото, Getty Images

Сейчас мужчины и женщины чаще поровну разделяют свои обязанности по дому и присмотру за детьми

Женская обязанность?

Поскольку контрацепцию часто рассматривают как женскую обязанность, существует предположение, что мужчины не будут использовать контрацепцию.

Тем не менее, гендерные роли меняются, и сегодня у мужчин больше шансов разделить с женщинами обязанности по дому и уходу за детьми.

Изменение этого баланса может повлиять и на отношение к контрацепции, а исследования показывают, что молодые мужчины склонны считать ее зоной общей ответственности.

Определенные типы мужчин – более образованные, состоятельные, придающие меньшее значение традиционным гендерным ролям, с большей вероятностью будут поддерживать и даже стремиться к использованию мужских контрацептивов.

Массовая доступность таблеток для мужчин не гарантирует их использования. Нечто похожее мы наблюдаем по показателям стерилизации.

Мужская вазэктомия была изобретена почти 200 лет назад. При этом женская стерилизация в 10 раз более распространена во всем мире, несмотря на то, что она менее эффективна, более дорога и чревата серьезными осложнениями.

Достижение большего гендерного равенства – необходимый первый шаг в устранении социальных и экономических барьеров на пути развития мужских контрацептивов.

Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!

Новость

Мужская противозачаточная таблетка должна обладать важными свойствами: высокой эффективностью ингибирования сперматогенеза, не иметь побочных эффектов и действие ее должно быть 100% обратимым. Иначе ни один мужчина не согласится делать такой рискованный выбор.

Знаменитый кадр из к/ф «Матрица»: Нео выбирает «правильную» таблетку из рук Морфеуса.

Автор
Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: О такой чудо-таблетке и мужское, и женское население планеты мечтает уже много лет. Однако успехи в этой области начали появляться совсем недавно. В этой статье описан нелегкий путь, приведший в итоге к открытию негормонального препарата, обратимо блокирующего сперматогенез на генном уровне без каких-либо серьезных побочных эффектов.

Конкурс «био/мол/текст»-2012

Эта работа заняла первое место в номинации «лучшее новостное сообщение» конкурса «био/мол/текст»-2012.

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific.

Сегодня, в связи с широким распространением женских противозачаточных препаратов, необходимость в мужских контрацептивах кажется надуманной. Но множество проблем все еще не решено. Темпы роста населения Земли набирают обороты [1] (в некоторых странах они почти неконтролируемы). Значительный процент беременностей остается незапланированным, а это порождает высокую частоту абортов, особенно среди подростков. Обширный спектр вариантов контрацепции, придуманных для женщин (от барьерных, внедряемых хирургически, до гормональных препаратов в различных формах), к сожалению, оказывается доступным не всем в силу высокой стоимости или же физиологической непереносимости. А значит, потребность в мужской альтернативе очевидна.

Первые противозачаточные таблетки были мужскими

Начнем с того, что первые шаги в создании противозачаточных таблеток были предприняты именно в направлении мужской контрацепции. Дело в том, что до появления гормональных женских контрацептивов в начале 60-х годов именно на плечи мужчин ложилась вся ответственность за предотвращение нежелательной беременности, поэтому совершенно логично, что ученые сначала бросились помогать им в этом нелегком деле.

Итак, в конце 50-х в районе города Салем (штат Орегон, США) ученые начали тестирование препарата для контроля рождаемости под названием WIN 18,446 (N,N’-бис-(дихлорацетил)-1,8-октаметилендиамин) на тюремных заключенных мужчинах. И WIN 18,446 сработал отлично: заключенные чувствовали себя хорошо и выглядели вполне здоровыми, но при этом сперматозоидов у них становилось меньше, да и те оказывались чахлыми и немощными. Казалось бы, это то, что надо. Но, к сожалению, когда клинические испытания стали проводить среди свободного населения, обнаружился неприятный побочный эффект. Мужчины после приема препарата начинали проявлять характерные признаки отравления: рвоту, потливость, головные боли и нечеткое зрение. Ученым удалось обнаружить причину такого фиаско. Оказалось, что это алкоголь. Поскольку заключенные употреблять алкоголь не могли, во время первых испытаний WIN 18,446 никому и в голову не пришло, что он может плохо сочетаться с выпивкой. Таким образом, работа над мужской чудо-таблеткой была заброшена, и за последующие 50 лет подобных экспериментов даже не начинали [2].

Почему это оказалось так трудно?

WIN 18,446 — это довольно яркий пример того, почему создание «мужской противозачаточной таблетки» — дело чрезвычайно сложное. В этом препарате было все что нужно: он блокировал сперматогенез у всех, кто его принимал (то есть, неизбирательно) и эффект этот был обратимым — количество сперматозоидов возвращалось к нормальному, если прием препарата прекращался. Но дело все равно провалилось, так как ни один мужчина не захотел бы отказаться от выпивки.

Требования к мужским контрацептивам предъявляются гораздо более высокие, нежели к женским. Например, прием гормональных женских контрацептивов повышает риск образования тромбов в кровеносных сосудах. Однако риск образования тромбов при беременности оказывается в 10 раз выше, поэтому таким побочным эффектом противозачаточных таблеток можно пренебречь. У мужчин же рисков, связанных с беременностью, нет, поэтому побочных эффектов у препаратов для мужчин просто не должно быть. Иначе кто согласится рисковать, — тем более, что препарат надо будет принимать постоянно в течение длительного времени.

Основные достижения в области мужской контрацепции

На самом деле, недостатка в подходах к мужской контрацепции нет, и со времен изобретения презерватива (кажется, в шестнадцатом веке неким Чарльзом Кондомом) появилось множество полезных идей (рис. 1).

Стратегии для снижения количества сперматозоидов

Рисунок 1. Возможные стратегии для снижения количества сперматозоидов в целях контроля рождаемости.

Хирургические методы (вазектомия, пробки в семенных протоках). Если заблокировать просвет семенных протоков (vas deferens) при помощи имплантированных пробок, это воспрепятствует движению сперматозоидов. Подобные пробки потом могут быть удалены хирургически или растворены. При вазэктомии хирургически удаляется часть vas deferens, и это необратимо.

«Сухой оргазм». Продвижению спермы в vas deferens способствуют два типа мышечных сокращений — поперечные и продольные. Определенные препараты могут зафиксировать продольное сокращение, от чего семенной проток схлопнется, препятствуя эякуляции.

Повышение температуры. Необходимым условием для нормального производства сперматозоидов является температура на несколько градусов ниже 37 °C. Если, например, носить слишком тесное нижние белье, то семенники окажутся в непосредственной близости к телу, и это может нарушить сперматогенез. Прочие способы температурного воздействия на семенники тоже работают.

Гормональные препараты. До недавнего времени ученые пытались создать мужскую противозачаточную таблетку по образу и подобию женских гормональных контрацептивов. Не вдаваясь в извилистые биохимические подробности, можно утверждать, что искусственно завышенный уровень тестостерона подавляет уровень других гормонов, необходимых для созревания сперматозоидов. Работает это потрясающе — количество сперматозоидов сокрушительно падает почти мгновенно. Однако такой мощный эффект сказывается и на других тканях организма, тонко реагирующих на уровень половых гормонов, что вызывает множество весьма неприятных побочных эффектов. К тому же, доставить тестостерон к семенникам оказалось не так просто. Тестостерон, принимаемый перорально, разваливается в организме настолько быстро, что мужчинам пришлось бы принимать по нескольку таблеток в день, чтобы поддерживать достаточно высокий уровень этого гормона. Альтернативные методы — инъекции и гели — бесконечно неудобны в быту. Вдобавок у 20% мужчин гормональная контрацепция вообще не работает! А когда мужчины, участвовавшие в первых клинических испытаниях, начали жаловаться на такие побочные эффекты, как прыщи, ожирение, резкие перемены настроения, снижение полового влечения и исчезновение эрекции, то стало понятно: это будет провал на фармацевтическом рынке. И разработки свернули. Современные исследователи отходят от бешено циркулирующих по всему организму гормонов и делают ставку на молекулы, специфичные только для семенников.

Атака на клетки Сертоли. Ученые из медицинского центра университета Канзаса определили, что гамендазол нарушает работу клеток Сертоли [3]. Клетки Сертоли, кроме того, что питают и защищают неокрепшие созревающие спермии, еще и удерживают их от преждевременного выхода в просвет семенного канальца. Гамендазол нарушает эту сдерживающую функцию клеток Сертоли, снижая уровень ингибина В, и несозревшие спермии, неспособные к оплодотворению, высвобождаются и устремляются в семенные протоки. Действие гамендазола набирает силу всего в течение нескольких недель и является обратимым. Еще одним достоинством этого препарата является то, что ему не нужно преодолевать гемато-тестикулярный барьер, так как клетки Сертоли доступны с его «кровяной» стороны. Несмотря на то, что гамендазол кажется идеальным решением, ученые, обнаружившие его контрацептивный эффект, вот уже некоторое количество лет не могут получить разрешение на клинические испытания в основном из-за бюрократических проволочек.

Читайте также:  Уколы артрозан: инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги уколов артрозан

Атака на гены, специфичные для семенников. Блокируя активность генов, которые экспрессируются исключительно в семенниках, можно полностью нарушить производство сперматозоидов или серьезно ослабить их подвижность. Данная стратегия является наиболее перспективной в силу достаточно высокой эффективности в сочетании с узкой направленностью действия. Об этом более подробно будет рассказано дальше.

Об эффективности контрацепции

Количество сперматозоидов от 20 до 40 миллионов на 1 миллилитр семенной жидкости считается нормальным. Препарат, уменьшающий концентрацию сперматозоидов до примерно 1 миллиона на 1 мл, способен снизить фертильность на 99%.

О ретиноевой кислоте, или полезный опыт провального WIN 18,446

Спустя полвека история провала WIN 18,446, описанного ранее, помогла продвинуться в направлении мужской контрацепции. Поскольку WIN 18,446 отравлял только тех, кто принимал алкоголь, учёные заподозрили, что, скорее всего, этот препарат нарушает какой-то из этапов естественного распада этанола в организме .

Этанол, содержащийся в вине, пиве и прочих спиртных напитках, попадая в организм, метаболизируется до ацетальдегида. Ацетальдегид весьма ядовит, а фермент под названием ALDH (ацетальдегиддегидрогеназа) нейтрализует его, превращая в уксусную кислоту.

В 2010 году удалось выяснить, что WIN 18,446 связывается с ALDH и стопорит весь процесс, что приводит к накоплению ацетальдегида и, соответственно, отравлению. Это открытие оказалось довольно полезным. В семенниках тоже происходит процесс превращения спирта в кислоту, только не этанола, а ретинола (одна из форм витамина А) в ретиноевую кислоту. Во время сперматогенеза ретиноевая кислота связывается с белком RAR, образуя комплекс, необходимый для созревания сперматозоидов из клеток-предшественников. В семенниках превращением ретинола в ретиноевую кислоту занимается особая альдегиддегидрогеназа ALDH1a2. А это значит, что если подкорректировать особенности связывания WIN 18,446, то можно заставить его игнорировать ALDH, а блокировать только ALDH1a2 в семенниках, что предотвратило бы отравление.

С наскока это не удалось. Было проверено около сотни вариаций WIN 18,446, и ни одна не сработала. Неунывающие ученые просканировали еще 60 000 молекул и таки нашли семь (!), которые специфически блокировали именно ALDH1a2. Но это еще не конец — какие-то из этих молекул могут оказаться токсичными или не смогут преодолеть гемато-тестикулярный барьер. Так что, до клинических испытаний еще очень далеко.

История с WIN 18,446 побудила еще несколько лабораторий обратить внимание на роль ретиноевой кислоты в сперматогенезе. Одна из таких лабораторий в Колумбийском университете Нью-Йорка при помощи скрининга обнаружила вещество, которое блокирует связывание ретиноевой кислоты с белком RAR. При этом нужные для созревания сперматозоидов гены не активируются вообще. Но и в этом случае не обошлось без трудностей. Эффект такого препарата оказался системным — ретиноевая кислота не могла связываться с белками, схожими с RAR, в других тканях. И теперь создатели препарата бьются над тем, чтобы сделать его семенник-специфичным [2].

Глава этой группы ученых, Дебра Уолгемут (Debra Wolgemuth), как и многие ее коллеги в этой области, считает свою работу важной не только для планирования семьи, но и для поддержания на адекватном уровне общего населения Земли (по некоторым прогнозам население Земли может вырасти до 10 миллиардов уже к середине этого века). Тестирование противозачаточных препаратов на лабораторных грызунах также натолкнуло Дебру на весьма полезную идею о том, как можно избавить нью-йоркское метро от крыс. Ну а это уже тема для отдельной статьи.

Сенсационный прорыв по имени JQ1

Кроме участников каскада ретиноевой кислоты существуют еще сотни генов, экспрессирующихся только в семенниках. И «выключение» любого из них может остановить «конвейер» сперматогенеза.

Одна из элегантнейших попыток подобного «саботажа» совсем недавно была успешно предпринята учеными из Бостона и Хьюстона. В процессе скрининга потенциальных противораковых препаратов несколько лет назад ученые обнаружили вещество под названием JQ1 (тиенозепиновый ингибитор, рис. 2б), ингибирующее деление раковых клеток. Происходит это за счет связывания JQ1 с особыми белками, обладающими бромодоменом [4].

Одной из целей исследования было проанализировать, как будет вести себя JQ1 в разных тканях. И оказалось, что у мышей этот препарат способен ингибировать семенник-специфичный бромодомен-содержащий белок BRDT. Этот белок весьма консервативен функционально и структурно, а значит, BRDT человека тоже может быть ингибирован при помощи JQ1. Занимается этот BRDT тем, что специфически модифицирует гистоны — белки, на которые намотана ДНК.

В BRDT два бромодомена, которые узнают гиперацетилированный лизин в гистоне Н4 (Рисунок 2а), тем самым способствуют активации множества генов, необходимых для сперматогенеза (Рисунок 2в). JQ1 как раз является структурным аналогом ацетилированного лизина. Он может конкурентно взаимодействовать с BRDT, не давая последнему связаться с гистоном. Ранее было известно, что мыши с делецией бромодомена BRDT или с нокаутом по этому гену стерильны, а многие клинические случаи нарушения фертильности у мужчин связаны с мутациями в этом гене. Все указывало на то, что JQ1 обладает огромным потенциалом в качестве мужского контрацептива.

Тиенозепиновый ингибитор JQ1

Рисунок 2. Тиенозепиновый ингибитор JQ1 и его работа. а — Схема белка BRDT. б — Структурный аналог ацетилированного лизина JQ1. в — Принцип действия JQ1 на экспрессию семенник-специфичных генов.

После испытаний на мышах стало понятно — это успех: при заблокированном BRDT сперматогенез останавливался на середине, но даже те спермии, которым удавалось попасть в просвет семенного канальца, почти не могли двигаться (подвижность была снижена в 4,5 раза). Когда самцам мышей регулярно давали JQ1 в течение 3–6 недель, размер их семенников уменьшился до 40% от нормы (рис. 3б), и этому сопутствовало значительное снижение количества сперматозоидов (до 11% от нормы, рис. 3а). Очень важно отметить, что уровень половых гормонов не изменился. А это значит, что удастся избежать побочных эффектов, которые при предыдущих попытках создания мужских контрацептивов были связаны именно с гормональными нарушениями!

Ингибирующий эффект JQ1

Рисунок 3. Ингибирующий эффект JQ1 на сперматогенез. а — Количество сперматозоидов в эпидидимисе (придатке семенника). б — Размер семенников мышей существенно уменьшился после приема препарата JQ1 в течение трех недель.

Каким же все-таки магическим образом блокируется сперматогенез под действием ингибитора JQ1? В силу своего маленького размера, молекула JQ1 способна преодолевать гемато-тестикулярный барьер и попадать в клетки-предшественники сперматозоидов, где она немедленно связывается с белком BRDT. Анализ структуры комплекса BRDT/JQ1 показал, что активный центр бромодомена BRDT оказывается полностью занят маленькой молекулой JQ1 (рис. 4). В качестве короткого отступления стоит отметить, что хроматин-ассоциированные белки, вроде BRDT, как правило, вовлечены в процессы регуляции экспрессии генов. Авторы работы при помощи микрочипов исследовали экспрессию генов в семенниках при заблокированном бромодомене BRDT, и оказалось, что целые сотни генов, среди которых множество совершенно необходимых для сперматогенеза, практически перестают работать [4].

Комплекс бромодомен BRDT(1)/JQ1

Рисунок 4. Структура комплекса бромодомен BRDT(1)/JQ1. Первый бромодомен белка BRDT обозначен розовым, а молекула JQ1 — синим цветом. Видно, что ацетил-лизин-связывающий «карман» бромодомена полностью занят молекулой JQ1.

Но все-таки самым замечательным свойством JQ1 оказалась обратимость его контрацептивного эффекта. К облегчению многих дочитавших статью до этого места сообщаю, что авторы убедительно показали, что размер семенников и количество сперматозоидов восстановились до 100% нормы (рис. 5а), и подопытные мыши-самцы смогли стать папами здоровых мышат уже через четыре месяца после прекращения приема JQ1 (рис. 5б).

Эффект JQ1 обратим

Рисунок 5. Эффект JQ1 обратим. а — Количество сперматозоидов восстанавливается до уровня нормы уже через 60 дней. б — Здоровое потомство самцов, полученное через четыре месяца после прекращения приема JQ1.

Безусловно, создателям препарата придется еще немало поработать над специфичностью воздействия JQ1 именно на семенник-специфичный BRDT. Но может быть, это как раз тот случай, когда ученым все же удастся обхитрить природу и создать эффективную, безопасную, дешевую, простую в изготовлении, легко переносимую без побочных эффектов, и самое главное имеющую обратимый эффект мужскую противозачаточную таблетку!

Мужская контрацепция: что выбрать для надежной защиты себя и партнера

Большая часть женщин во всем мире пользуется различными противозачаточными средствами. Мужчинам пока доступны только два надежных способа: это презерватив и вазэктомия, то есть хирургическая стерилизация. МедПортал изучил эти и другие методы контрацепции для мужчин, и выяснил, чего ожидать от медицины в будущем.

Мужская контрацепция: что выбрать для надежной защиты себя и партнера

Мужская контрацепция: что выбрать для надежной защиты себя и партнера / Фото: diy13@ya.ru / Depositphotos

Самый надежный

Примерно 21% жителей земли используют мужские презервативы в качестве основного способа контрацепции. В России популярность этого метода еще выше: согласно опросу ВЦИОМ, 52% наших соотечественников выбирают презервативы. ВОЗ считает это метод весьма эффективным, а главное единственным работающим сразу на два фронта. При правильном использовании презервативы на 98% защищают от беременности и заболеваний, передающихся половым путем, в том числе от ВИЧ.

Проблемы могут возникнуть только при неправильном использовании презерватива. Или при применении неподходящих лубрикантов.

Самый радикальный

Пожалуй, самый радикальный на сегодня метод мужской контрацепции это операция, которую проводят под местной анестезией, она занимает около 30 минут. Врач перерезает семявыносящие протоки, что предотвращает попадание спермы в эякулят. Это стерилизует мужчину, но все остальные функции и полового члена и яичек остаются в порядке. Вазэктомия наиболее надежно защищает от беременности: вероятность осечки составляет всего 0,1%, однако она не защищает от ЗППП.

У метода есть существенные ограничения. Первые несколько месяцев после операции надо продолжать пользоваться дополнительной контрацепцией, пока специальный тест не покажет, что все прошло успешно. Также важно помнить, что вазэктомию практически невозможно отменить. По данным ООН, в мире 2,4% мужчин прошли через эту процедуру.

Процедура обратной вазэктомии выполняется уже под общим наркозом. Это сложная микрохирургическая операция. При этом фертильность не всегда возвращается.

Волшебная таблетка

Первый оральный контрацептив для женщин появился еще в 1960-м. А вот мужской пока придется подождать. Разработки и даже некоторые успехи на этом поприще уже есть. Суть противозачаточных для мужчин в том, чтобы подавить образование сперматозоидов и добиться состояния азооспермии, когда эякулят образуется, но практически не содержит самой спермы.

И, как ни странно, на роль гормонального контрацептива для мужчин претендует тестостерон. Метод сработал только у 65% испытуемых, однако его эффективность у них достигла 99%, как и у женских противозачаточных. Также исследователи отметили, что у испытуемых появились побочные эффекты: лишний вес, акне, уменьшение объема яичек, повышение уровня гемоглобина и другие. Впрочем, подобное наблюдается и при приеме контрацепции женщинами.

Читайте также:  Сальбутамол для ингаляций: когда назначают, противопоказания, дозировка

Ученые экспериментируют и с различными комбинациями тестостерона с другими веществами. Исследования показывают высокую эффективность в большинстве случаев. Однако пока волшебную таблетку надо еще подождать, поскольку фармкомпании ограничили финансирование исследований.

Даже если у вас нет этого заболевания, лучше знать о нем побольше.

Перспективная разработка

Еще один перспективный, хоть и лабораторный метод мужской контрацепции— это Vasalgel. Разработан от был еще в 70-е годы в Индии. Но до сих пор проходит тесты, хотя показал и свою эффективность, и обратимость.

Vasalgel— это инъекция особого гелеобразного вещества, которое блокирует семявыводящие протоки. Эта «пробка» работает как фильтр, она пропускает эякулят, но стерилизует сперматозиды. Антидотом служит сода, и в отличии от вазэктомии, метод полностью обратим.

В 2010 американская компания Parsemus Foundation купила патент на препарат всего за сто тысяч долларов. В рецептуру внесли доработки, успешно испытали на животных. Однако масштабных тестов на людях так и не случилось, а фармкомпании не спешат инвестировать в исследования.

Экстремальные технологии

Китайские исследователи нашли совершенно иной подход к контрацепции. Вместо того, чтобы пытаться химически убить сперматозоиды, предотвратить их выработку или просто запереть в яичках, ученые предлагают их практически сварить.

Для стерилизации, предположительно обратимой, предлагается вводить внутривенно магнитные наночастицы, покрытые биосовместимым полимером. Затем с помощью внешнего магнитного поля их необходимо переместить в яички и там контролируемо подогреть.

Температура эффективно стерилизует сперму. Сами авторы отмечают, что наночастицы позволяют обойтись весьма щадящим повышением температуры, поскольку действуют лишь локально, на небольшой окружающий объем.

Ненадежные технологии

Согласно данным ВЦИОМ, 12% россиян считают хорошим методом контрацепции прерванный половой акт. Однако, по данным ВОЗ, риск забеременеть остается очень высоким, поскольку в предсеменой жидкости, так называемом предэякуляте может содержаться сперма.

Противозачаточные таблетки для мужчин

На первый взгляд может показаться, что разговоры о противозачаточных таблетках для мужчин это всего лишь отголоски тенденций гендерного равноправия, которые из социальной и политической сферы проникли и в фармацевтическую отрасль. Но дело в том, что пероральные мужские контрацептивы были открыты раньше женских, а современные знания могут перевести эти препараты на качественно новый уровень

Противозачаточные таблетки: несправедливая дискриминация

Для защиты женщин от нежелательной беременности фармацевты и медики постарались на славу. В их арсенале — широкий спектр всевозможных приспособлений и препаратов: барьерные методы контрацепции, внедряемые хирургическим путем, влагалищные диафрагмы, колпачки и различные формы гормональных препаратов.

Мужская контрацепция в подавляющем большинстве случаев подразумевает использование презерватива, или в крайнем случае — проведение вазэктомии. А если речь идет о таблетках для мужчин, то прежде всего возникают ассоциации с препаратами, повышающими потенцию, но уж никак не с противозачаточными пероральными средствами, которые стереотипно считаются исключительно женской прерогативой.

В то же время современные мужчины все более ответственно относятся к контролю рождаемости, не перекладывая всю ответственность за нежелательную беременность на женщин. Многим кажется, что недостатка в средствах мужской контрацепции нет. Еще в начале XVI в. английский врач Чарльз Кондом создал первый презерватив, чтобы защитить бурную жизнь короля Генриха VIII от неожиданных последствий.

К истории мужских противозачаточных таблеток

Оказывается, до появления гормональных женских контрацептивов в начале 60-х годов прошлого столетия первые противозачаточные таблетки были мужскими.

В конце 50-х годов в тюрьме в окрестностях печально известного города Салем на американских заключенных проводили тестирование препарата под названием WIN 18,446 (N,N’-бис-(дихлорацетил)-1,8-октаметилендиамин) для контроля рождаемости. Предполагалось, что таблетки будут неизбирательно блокировать сперматогенез, но оказалось, что по окончании приема лекарства количество сперматозоидов немедленно возвращалось в норму (нормальным считается от 20 до 40 млн сперматозоидов на 1 мл семенной жидкости). Поэтому препараты, уменьшающие количество сперматозоидов до 1 млн на 1 мл, способны снизить фертильность на 99%.

Поначалу препарат проявил себя замечательно: заключенные чувствовали себя хорошо и выглядели вполне здоровыми, при этом сперматозоидов у них становилось меньше, а оставшиеся значительно снизили свою активность. Но когда клинические испытания стали проводить с участием свободного населения, были обнаружены неприятные побочные эффекты. После приема препарата у мужчин появлялись характерные признаки отравления: рвота, потливость, головная боль и нечеткость зрения.

Оказалось, что эту противозачаточную таблетку ни в коем случае нельзя смешивать с алкоголем. «А какой тогда во всем этом смысл?» — печально спрашивали испытуемые. В результате работа над созданием мужских пероральных контрацептивов была приостановлена на целых 50 лет.

Противозачаточные таблетки: спирт и сперматогенез

Только в 2010 г. удалось выяснить, что WIN 18,446, кроме угнетения сперматогенеза, связывается с ферментом ацетальдегиддегидрогеназой (ALDH) и поэтому приводит к накоплению ацетальдегида в организме. Это промежуточный токсичный продукт метаболизма этанола, который под воздействием вышеупомянутого фермента быстро превращается в уксусную кислоту. Только поэтому алкоголь из разряда отравляющих веществ попал в категорию продуктов, умеренно допустимых к внутреннему употреблению.

Несмотря на категорический отказ мужчин использовать контрацептив, не сочетающийся со спиртными напитками, WIN 18,446 все же помог продвинуться по пути создания противозачаточной таблетки для мужчин. Выяснилось, что в семенниках тоже происходит процесс превращения спирта в кислоту — ретинола (форма витамина А) в ретиноевую кислоту. Контролирует этот процесс особая альдегиддегидрогеназа ALDH1А2 и это необходимо для созревания сперматозоидов из клеток-предшественников в семенниках. Целенаправленное блокирование «правильного» фермента могло бы и сперматозоиды обезвредить, и отравление предотвратить. И хоть лабораторные эксперименты в этом направлении пока не увенчались успехом, зато заставили обратить внимание на роль ретиноевой кислоты в сперматогенезе.

Сейчас в Колумбийском университете Нью-Йорка разрабатывают препарат с семенник-специфичным эффектом связывания ретиноевой кислоты. Но пока вещество оказывает системное воздействие на организм, его нельзя применять для контрацепции. Зато испытания на лабораторных животных натолкнули исследователей на идею, как можно избавить нью-йоркское метро от крыс.

Противозачаточные таблетки: высокие требования

Удивительно, но создать мужскую противозачаточную таблетку оказалось труднее, чем женские пероральные контрацептивы. Помимо высокой эффективности ингибирования сперматогенеза контрацептивное действие должно быть 100% обратимым и следовало исключить риск возникновения любых побочных эффектов.

Требования к мужским контрацептивам предъявлялись гораздо более высокие, чем к женским, иначе они не соглашались рисковать. Тем более что препарат планировалось принимать постоянно в течение длительного времени.

Первая ошибка заключалась в том, что ученые пытались создать мужскую противозачаточную таблетку по образу и подобию женских гормональных контрацептивов. Например, искусственно завышенный уровень тестостерона подавляет уровень других гормонов, необходимых для созревания сперматозоидов. При этом количество сперматозоидов уменьшается почти мгновенно, однако такой мощный эффект сказывается и на других тканях организма, реагирующих на уровень половых гормонов. В результате возникает множество неприятных побочных эффектов.

У мужчин, участвовавших в первых клинических испытаниях, развивалось ожирение, возникали прыщи, они предъявляли жалобы на резкие перемены настроения, снижение полового влечения и исчезновение эрекции. Вдобавок на 20% мужчин гормональная контрацепция вообще не действовала. К тому же доставить тестостерон к семенникам оказалось не так просто.

Противозачаточные таблетки: клетки Сертоли под прицелом

Современные исследователи сосредоточились на изучении молекул, специфичных только для семенников. Например, гамендазол нарушает работу клеток Сертоли, которые не только питают и защищают созревающие спермии, но и препятствуют их преждевременному выходу в просвет семенного канальца. Гамендазол нарушает эту сдерживающую функцию клеток Сертоли и несозревшие спермии, неспособные к оплодотворению, высвобождаются, устремляясь в семенные протоки. При этом действие гамендазола набирает силу в течение нескольких недель, а затем все возвращается к норме. Еще одним достоинством этого препарата является то, что ему не нужно преодолевать гематотестикулярный барьер.

subscribe

Несмотря на то, что гамендазол представляется приемлемым решением, ученые из медицинского центра университета Канзаса, обнаружившие его контрацептивный эффект, вот уже много лет не могут получить разрешение на проведение клинических испытаний. Кроме клеток Сертоли, возможно непосредственно воздействовать на гены, которые экспрессируются исключительно в семенниках. Блокируя их активность, можно полностью нарушить производство сперматозоидов или значительно ослабить их подвижность. Такая стратегия представляется более перспективной, поскольку в этом случае высокая эффективность сочетается с прицельной направленностью воздействия.

Гены сперматогенеза

Существуют сотни генов, экспрессирующихся только в семенниках, и выключение любого из них может остановить конвейер сперматогенеза. В процессе скрининга потенциальных противораковых препаратов ученые из Бостона и Хьюстона обнаружили вещество под названием JQ1 (тиенозепиновый ингибитор), ингибирующее деление раковых клеток. Оказалось также, что у мышей этот препарат способен ингибировать семенник-специфичный бромодоменсодержащий белок BRDT. Этот белок весьма консервативен функционально и структурно, а значит, BRDT человека тоже можно ингибировать с помощью JQ1.

Уже известно, что мыши с определенными изменениями в этом гене оказываются стерильны, а многие клинические случаи нарушения фертильности у мужчин связаны с мутациями в данном гене. Все указывало на то, что JQ1 обладает огромным потенциалом в качестве мужского контрацептива.

В испытаниях на мышах при заблокированном BRDT сперматогенез останавливался на середине процесса. И даже те спермии, которым удавалось попасть в просвет семенного канальца, почти не могли двигаться — их подвижность была снижена в 4,5 раза. При блокировке бромодомена BRDT сотни генов, необходимых для сперматогенеза, практически перестают работать. Когда самцам мышей регулярно давали JQ1 в течение 3–6 нед, размер их семенников уменьшился до 40% от нормы, чему сопутствовало значительное уменьшение количества сперматозоидов (до 11% от нормы).

Особенно следует отметить, что уровень половых гормонов при этом не изменялся. А это значит, что удастся избежать развития побочных эффектов, которые при предыдущих попытках создания мужских контрацептивов были связаны именно с гормональными нарушениями. Но все-таки самым замечательным свойством JQ1 оказалась обратимость его контрацептивного эффекта. По окончании приема препарата размер семенников и количество сперматозоидов восстановились до 100% нормы, а подопытные мыши-самцы смогли стать папами здоровых мышат уже через 4 мес после прекращения приема JQ1.

Работы по созданию негормональных препаратов, обратимо блокирующих сперматогенез на генном уровне, все еще продолжаются. Мужская противозачаточная таблетка должна быть эффективной, безопасной, дешевой, простой в изготовлении, легко переноситься и не оказывать побочных воздействий. Но самое главное, чтобы все вызываемые ею эффекты по окончании приема были обратимы.

Ссылка на основную публикацию