Повышенный гомоцистеин: лечение

Сердечно-сосудистые заболевания

До настоящего времени патология сердечно-сосудистой системы остается основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. Гомоцистеин является независимым маркером высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сравнимым с гиперхолестеринемией и высоким артериальным давлением.

Исследования, проведенные на огромных когортах в десятки тысяч лиц, убедительно демонстрируют роль повышенного уровня гомоцистеина как независимого фактора риска развития атеросклероза, его тромботических осложнений, ишемической болезни сердца, инсультов, ишемических заболеваний сосудов нижних конечностей, венознах тромбозов, развитие рестенозов артерий после ангиопластики. Более того, многими исследованиями показано и уменьшение риска соответствующих заболеваний или осложнений при применении терапии, снижающей уровень гомоцистеина.

По данным клинических исследований увеличение концентрации гомоцистеина в плазме на 5 мкмоль/л увеличивает риск сердечнососудистых заболеваний и общей смертности в 1,3-1,7 раза (нормальным содержанием гомоцистеина считается концентрация 5-15 мкмоль/л у мужчин, 5-12 мкмоль/л у женщин).
Общее повышение риска заболеваний за счет гипергомоцистеинемии для кардиоваскулярного риска составляет 70%, риска развития цереброваскулярных поражений – 150%, риск периферической обструкции сосудов повышается в 6 раз. Обсуждается связь гипергомоцистеинемии с развитием старческого слабоумия (болезни Альцгеймера).

Общее повышение риска заболеваний за счет гипергомоцистеинемии для кардиоваскулярного риска составляет 70 , риска развития цереброваскулярных поражений – 150 , риск периферической обструкции сосудов повышается в 6 раз.

Причины

Необходимым условием выбора адекватного курса лечения является, в первую очередь, выявление факторов, провоцирующих развитие гипергомоцистеинемии.

Среди разнообразных причин следует отметить:

  1. Недостаток в организме витаминов группы В (особенно В12), принимающих непосредственное участие в преобразовании метионина.
  2. Дисфункцию почек и печени.
  3. Сахарный диабет.
  4. Заболевания кроветворной системы.
  5. Обострение псориатических проявлений.
  6. Патологические процессы, сопровождающиеся недостаточностью продуцирования панкреатических ферментов.
  7. Заболевания желудочно-кишечного тракта, препятствующие полноценному усвоению белка из продуктов питания.

Кроме причин, связанных с серьезными заболеваниями, повышение гомоцистеина может быть результатом неумеренного употребления спиртных напитков и пагубной привычки к курению.

Сахарный диабет.

Повышенный гомоцистеин: лечение

Мои коллеги акушеры-гинекологи хорошо знают, что перед тем, как направить ко мне пациентку, необходимо определить у нее уровень гомоцистеина крови. Ведь если этого не сделать, то сдавать данный анализ я отправлю ее сама (если, конечно, он никогда ранее не выполнялся). Потому что – да, это важно. Генетические тромбофилии, обследование на антифосфолипидный синдром или тромботическую пурпуру – для этих анализов все же существуют определенные показания, всем подряд они не назначаются. А вот знать свой гомоцистеин, как и уровень глюкозы или холестерина, не будет лишним для всех, а уж если имеются проблемы в репродуктивной сфере – тем более.

А ЧТО ЭТО ТАКОЕ

Гомоцистеин – это аминокислота, но в состав белков, как другие аминокислоты, он не входит. Весь гомоцистеин образуется в клетках организма, с пищей мы его не получаем. В норме образовавшийся гомоцистеин быстро превращается в другие, безвредные, вещества – для этих превращений необходимы витамины В6, В12 и фолиевая кислота. Поэтому основной причиной накопления гомоцистеина и повышения его уровня в крови является дефицит фолатов и витаминов группы В.

ЧЕМ ВРЕДНО ПОВЫШЕНИЕ

В повышенных концентрациях гомоцистеин оказывает целый спектр неблагоприятных эффектов.

Во-первых, он напрямую повреждает внутреннюю выстилку кровеносных сосудов, вызывая активацию свертывающей системы крови и приводя к развитию атеросклероза, артериальных и венозных тромбозов.

Во-вторых, дефицит фолиевой кислоты, почти всегда сопровождающий повышение гомоцистеина, может приводить к грубым порокам развития нервной системы плода при беременности – анэнцефалии (отсутствию головного мозга), незаращению нервной трубки. Именно для профилактики этих пороков всем беременным назначают препараты фолиевой кислоты. Однако пациенткам с повышенным гомоцистеином, как правило, требуется более высокая, индивидуально подобранная дозировка фолатов.

В-третьих, гомоцистеин в высоких концентрациях оказывает прямое токсическое действие на клетки трофобласта, из которого в дальнейшем формируется плацента, вызывая их гибель и снижение выработки ХГЧ – гормона беременности. Это может приводить к прерыванию беременности (как правило, в 1 триместре) либо к нарушениям развития плаценты, что в дальнейшем повышает риск плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преэклампсии, отслойки плаценты, гипертензии беременных и поражения почек.

ПОЧЕМУ ОН ПОВЫШАЕТСЯ

Как уже было сказано, с пищей гомоцистеин не поступает. Чаще всего нарушение его обмена связано с генетическими причинами. Анализ, подтверждающий наличие тех или иных генетических полиморфизмов в генотипе пациента, доступен и широко назначается докторами. Однако какого-то высокого смысла в исследовании этих генов нет: иногда у пациента обнаруживается сразу несколько так называемых мутаций фолатного цикла, а гомоцистеин у него абсолютно нормальный. И наоборот: далеко не у всех людей, имеющих высокий гомоцистеин, подтверждается присутствие генетических полиморфизмов.

Также к повышению может привести грубое нарушение питания, когда в рационе наблюдается выраженный дефицит фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12. Кроме того, высокий гомоцистеин может стать следствием курения, приема оральных контрацептивов, аутоиммунных заболеваний.

Чтобы определить уровень гомоцистеина, необходимо сдать кровь из вены «на гомоцистеин». В общем, ничего сложного. Но есть ряд нюансов:

сдавать анализ нужно строго натощак, не принимать пищу и не пить воду в день сдачи крови;
накануне сдачи крови вечером не рекомендуется принимать пищу, богатую белком. Вечером – это примерно после 19.00 – можно поужинать, как обычно, но после семи часов не есть мясо, рыбу, птицу, молочные продукты, яйца, соевые продукты. По некоторым данным, избыточное потребление белка накануне может привести к завышению показателя на следующий день.

Что касается нормальных значений гомоцистеина, то здесь среди специалистов присутствуют некоторые разногласия. Различные лаборатории дают разные диапазоны нормальных значений, но приблизительно – для женщин менее 12, для мужчин менее 15 мкмоль/л.

Однако в клинической практике, особенно в акушерстве, приняты свои нормальные, безопасные значения гомоцистеина. Для беременных и планирующих беременность – менее 8 мкмоль/л (при этом, в идеале, во 2-3 триместре он становится еще ниже и не должен превышать 4-6 мкмоль/л). Особенно важно, чтобы гомоцистеин находился в целевом диапазоне в период зачатия и в 1 триместре, когда его высокая концентрация особенно неблагоприятно сказывается на процессах имплантации и плацентации.

Всем остальным пациентам условно рекомендуется поддерживать свой гомоцистеин на уровне менее 10 мкмоль/л. Повышение от 10 до 20 считается легким, от 20 до 29 – умеренным, от 30 и выше – тяжелым. Однако эти границы также весьма условны. У меня были пациенты с венозными тромбозами, у которых были исключены все возможные тромбофилии и единственное, за что можно было «зацепиться» в поиске причины – это слегка повышенный гомоцистеин, на уровне 13-15 мкмоль/л, тогда как, помним, эти значения самими лабораториями трактуются как нормальные. «Легкая» же степень повышения, в частности, цифры порядка 17-19 мкмоль/л, на практике приводят к нелегким последствиям в виде развития преэклампсии, невынашивания беременности.

КАК С НИМ БОРОТЬСЯ

К счастью, высокий гомоцистеин – это устранимый фактор риска. Назначение высоких доз фолиевой кислоты позволяет снизить его до нормальных значений. Однако на практике нередко мы сталкиваемся со сложностями в процессе снижения.

Большинству пациентов помогает стартовая терапия препаратами фолиевой кислоты, назначаемыми нередко в комбинации с витаминами группы В. В ряде случаев индивидуальные особенности обмена веществ не позволяют усваиваться фолиевой кислоте – тогда, видя отсутствие эффекта, врач может заменить препарат на другую метаболическую форму фолиевой кислоты, метафолин. Дозы препаратов, режим и продолжительность приема в каждом случае индивидуальны. Иногда даже смена препарата не позволяет достигнуть нужного эффекта, но и для этих случаев есть резервные средства. Главное – добиться, в конечном итоге, целевого уровня гомоцистеина. Обычно после достижения результата препараты отменяются, и периодичность дальнейшего лабораторного контроля обговаривается с лечащим врачом.

Важно помнить, что диагностика и лечение повышенного гомоцистеина должны – в идеале – проводиться до зачатия! Ведь на лечение может уйти несколько месяцев, и, если впервые узнать о проблеме с гомоцистеином уже на фоне беременности, можно просто не успеть предотвратить неблагоприятный исход. Мужчинам, особенно курящим, также рекомендуется определять гомоцистеин при планировании в семье рождения ребенка. Известны случаи, когда аномально высокий гомоцистеин у мужчины препятствовал наступлению беременности в паре много лет, а после его нормализации благополучно был рожден здоровый малыш.

Нова Клиник — сеть специализированных центров репродукции и генетики человека в Москве, где проводится полный комплекс диагностических и лечебных мероприятий, направленных на преодоление бесплодия.

Нова Клиник успешно осуществляет свою деятельность в области экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), диагностики и лечения гинекологических и урологических заболеваний, а также ведения беременности.

К счастью, высокий гомоцистеин это устранимый фактор риска.

Гомоцистеин при планировании беременности

Аминокислоту, вырабатываемую организмом из метионина (получаемого из белков), называют гомоцистеином. Этот компонент в период вынашивания ребенка оказывает влияние на качество плацентарного кровообращения, а значит и на правильное развитие плода. Поэтому при планировании беременности замеряют и контролируют уровень гомоцистеина, особенно в ситуациях, когда необходимо улучшить прогнозы успешного вынашивания.

Исследование крови на концентрацию гомоцистеина не включено в перечень обязательных обследований, так как в норме после наступления беременности показатель плавно снижается и восстанавливается до обычного уровня вскоре после родов.

Нарушения гормонального плана

Различные заболевания вроде сахарного диабета, отклонений в работе надпочечников, щитовидной железы и прочих патологических процессов. Эндокринных диагнозов может быть множество и каждый из них провоцирует нарушение по типу понижения концентрации гомоцистеина.

Читайте также:  Мода для беременных 2020 осень-зима-весна-лето

Лечение зависит от конкретной ситуации. В основном назначают заместительную гормональную терапию, диету. Нормализуют массу тела.

Специально бороться за повышение объема аминокислоты не нужно. Поскольку нарушен метаболизм. Значит как только обменные процессы восстановятся, все придет в норму само.

Концентрация гомоцистеина показывает, насколько эффективно организм распределяет ресурсы и правильно работает, а все отклонения говорят о патологиях, кроме, пожалуй, снижения объемов аминокислоты при беременности.

Пункция костного мозга.

Норма для детей и подростков

Для детей – мальчиков и девочек – до достижения ими пубертатного периода нормальным уровнем гомоцистеина считаются показатели в 5 мкмоль/л крови. Для подростков нормы будут следующими:

  • мальчики – 7 мкмоль/л;
  • девочки – 6 мкмоль/л.

Эти показатели актуальны до достижения пациентами обоих полов совершеннолетия.

За все время проведения научных исследований негативного влияния гомоцистеина на здоровье, наивысшие показатели были обнаружены у курильщиков.

В чем опасность?

Исследователи достоверно доказали, что высокий уровень аминокислоты – это одна из причин развития болезни века – атеросклероза. Это вещество обладает свойством травмировать стенки кровеносных сосудов, а на месте таких микротравм со временем образуются холестериновые бляшки, способствующие образованию тромбов.

Опасен высокий уровень содержания гомоцистеина и для беременных женщин, так как при этом нарушается кровообращение в плаценте.

Совет! Повышенное содержание гомоцистеина в крови беременной может отрицательно сказаться на развитии плода и даже привести к его гибели.

В чем опасность.

Гипергомоцистеинемия что это у женщин?

Гипергомоцистеинемия развивается в результате токсического поражения организма продуктом распада метионина. К главным причинам ее появления относят нехватку витаминов группы B и фолиевой кислоты. К заболеванию наиболее расположены женщины в положении. Опасность заключается в быстром изнашивании сосудистых стенок и высоком риске отставания плода в развитии.

Если анализ показывает результат более 100 мкмоль/л, речь идет о выраженной гипергомоцистеинемии. Она нередко сопровождается тромбозами и расстройствами зрительной функции. В некоторых случаях возникают психотические расстройства, обусловленные токсическим влиянием на клетки мозга.

Опасность заключается в быстром изнашивании сосудистых стенок и высоком риске отставания плода в развитии.

Чем высокая концентрация гомоцистеина в крови опасна для беременных женщин

Сегодня у многих женщин происходят выкидыши из-за гомоцистеинемии. Если она возникнет на 3–9-м месяцах беременности (2-3-й триместры), то существует опасность асфиксии (удушья) плода или образования позднего токсикоза (гестоза).

Также у беременных с повышенным уровнем гомоцистеина высока вероятность появления проблем с сердцем и сосудами, из-за чего роды могут окончиться трагически.

Женщин с этим расстройством беда поджидает и после родов, поскольку их новорожденный ребенок может страдать дистрофией и иметь ослабленный иммунитет.

гормональный дисбаланс;.

Причины гипергомоцистеинемии

Повышение уровня гомоцистеина может быть обусловлено такими факторами:

  1. Генетическими — мутации гена, который кодирует синтез фермента, участвующего в процессах образования гомоцистеина (MTHFR), и гомозиготная недостаточность специфического фермента — цистатионин-бета-синтазы, который также оказывает влияние на уровень гомоцистеина в крови.
  2. Негенетическими — аутоиммунные процессы, недостаточное поступление витаминов В1, В6, В12, фолиевой кислоты, заболевания почек, курение, употребление большого количества кофеина.

Кроме того, уровень гомоцистеина может повышаться у пожилых людей, но о гипергомоцистеинемии говорят тогда, когда показатели аминокислоты в крови превышают 100 мкмоль/л.

Чем опасно заболевание?

Основная опасность гипергомоцистеинемии заключается в повышении риска возникновения сосудистой патологии. При отклонении концентрации гомоцистеина от значений нормы он оказывает повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий. В этих поврежденных участках начинает откладываться холестерин, постепенно образуя атеросклеротические бляшки. В результате развивается атеросклероз, повышается вероятность образования тромбов.

Особую группу риска составляют беременные женщины. При повышении показателей гомоцистеина у них отмечается нарушение фетоплацентарного кровообращения с развитием таких осложнений, как невынашивание беременности, имплантация зародыша с последующим бесплодием, гипоксия плода, гестоз.

Гипергомоцистеинемия может усугублять течение сахарного диабета второго типа. Это эндокринное заболевание характеризуется снижением чувствительности клеток к инсулину с развитием гипергликемии и сопутствующих осложнений. Повышение уровня гомоцистеина у таких пациентов ускоряет патологические изменения со стороны сосудов и приводит к быстрому развитию диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии.

Существует научная гипотеза о том, что гипергомоцистеинемия может быть связана с развитием сахарного диабета, однако это утверждение достоверно не подтверждено.

Это эндокринное заболевание характеризуется снижением чувствительности клеток к инсулину с развитием гипергликемии и сопутствующих осложнений.

Гомоцистеин

Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота плазмы крови. При высоком уровне гомоцистеина увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, болезни Альцгеймера и остеопороза.

Серосодержащая аминокислота, продукт метаболизма метионина.

Синонимы английские

Homocysteine, plasma total homocysteine.

Конкурентный твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ.

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  1. Исключить из рациона жирную пищу за сутки до исследования.
  2. Не есть в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  3. Не курить в течение 30 минут до исследования.

Подробнее об исследовании

Гомоцистеин – серосодержащяя аминокислота, которая является продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина. Гомоцистеин обычно содержится в клетках организма в очень небольших концентрациях. Метионин является одной из одиннадцати незаменимых аминокислот, то есть таких, которые не образуются в организме и поступают в него только с пищей. В здоровых клетках гомоцистеин быстро трансформируется в продукты своего обмена.

Для дальнейшего метаболизма гомоцистеина необходимы витамины B6, B12 и фолиевая кислота. У пациентов, испытывающих их недостаток, уровень гомоцистеина может быть повышен.

Избыток гомоцистеина опасен развитием атеросклероза из-за повреждения стенок кровеносных сосудов и формирования кровяных сгустков, хотя между этими двумя событиями и нет прямой связи. Целесообразность использования показателей гомоцистеина для того, чтобы оценить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, болезней периферических сосудов и инсультов, сомнительна, поскольку, согласно данным клинических исследований, введение фолиевой кислоты и витаминов группы В в организмы больных не снижало количество сердечно-сосудистых заболеваний среди них.

Уровень гомоцистеина в крови и в моче может резко возрастать при гомоцистеинурии – редкой болезни, передающейся по наследству. Она является причиной изменений в одном или нескольких генах. У страдающего от гомоцистеинурии человека формируется дефектный фермент, который не позволяет осуществлять расщепление метионина. Из-за этого в организме накапливается гомоцистеин и метионин. Ребенок, родившийся с гомоцистеинурией, выглядит здоровым первое время после рождения, однако через несколько лет у него проявляются признаки болезни: смещаются глазные линзы, ребенок становится высоким и худым, а его пальцы – длинными и тонкими, он начинает страдать аномалиями скелета, остеопорозом, кроме того, у него сильно повышается риск возникновения тромбоза и атеросклероза, что может привести к ранним сердечно-сосудистым заболеваниям. Дальнейшее развитие болезни грозит задержкой умственного развития, отклонениями в поведении и эпилепсией.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики гомоцистеинурии, в частности если есть подозрение, что у ребенка наследственная предрасположенность к болезни.
  • При некоторых состояниях у новорождённых анализ проводится как составная часть обследования младенцев. Если проба, взятая у ребенка, дает позитивный результат на наличие заболевания, то анализ крови и мочи на гомоцистеин назначается для подтверждения диагноза.
  • Для обследования пациентов с высоким риском инфаркта и инсульта.
  • Для проверки пациентов с семейной предрасположенностью к болезням коронарных артерий.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты у тех, кто плохо питался, у пожилых (у них обычно замедлено усвоение витамина В12 из пищи), а также у людей, зависимых от алкоголя и наркотиков.
  • Когда велика вероятность, что у ребенка (подростка) может развиться гомоцистеинурия.
  • Если инфаркт или инсульт случился без предрасположенности к этим болезням.
  • При обследовании на наличие сердечно-сосудистых заболеваний.
Читайте также:  Признаки кифоза шейного отдела и его лечение

Что означают результаты?

Референсные значения, мкмоль/л

  • Если результаты анализов подтверждают гомоцистеинурию, производится биопсия тканей печени и кожи для выявления фермента цистатионин-бета-синтазы. Его отсутствие – наиболее частая причина гомоцистеинурии. Иногда, если упациента имеется генетическая предрасположенность к раннему атеросклерозу либо у кого-то из членов его семьи диагностировалась гомоцистеинурия, назначаются генетические анализы для проверки на мутации.
  • Уровень гомоцистеина повышается с возрастом, а также если пациент курит либо принимает лекарства (карбамазепин, метотрексат или фенитоин). У женщин концентрация гомоцистеина возрастает после менопаузы, вероятно, благодаря уменьшению выработки эстрогенов.
  • Витамин В12 (цианокобаламин)
  • Витамин B9 (фолиевая кислота)
  • Расширенное лабораторное обследование сердца и сосудов
  • Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации A1298C (Glu429Ala)
  • Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации C677T (Ala222Val)

Витамин В 12 цианокобаламин.

Влияние на плод

По состоянию на вторую декаду XXI века, получено уже достаточно данных о том, что гипергомоцистеинемия является одним из факторов, которые повышают риск врожденных аномалий.

Самые частые поражения такие:

Список неполон, так как происходит еще множество хромосомных аномалий, младенцы могут рождаться с «мозаичной» картиной. То есть: часть клеток имеет нормальную генетическую информацию, а часть – поврежденную. Один из примеров – болезнь Дауна. При ней хромосомные аберрации также могут быть очаговыми или тотальными.

Скорее всего, причиной внутриутробных аномалий является дефицит витаминов и метионина, а не высокие уровни гомоцистеина.

Гомоцистеин – предиктор патологических изменений в организме человека

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Несмотря на то, что гомоцистеин впервые описали еще в 1932 году, основные публикации о связи повышенного содержания гомоцистеина с патологическими состояниями человека (сердечно–сосудистыми заболеваниями, патологиями беременности, нервно–психическими расстройствами) появились только в последние десятилетия [1–4]. Тогда же стали проводиться популяционные исследования, связанные с гипергомоцистеинемией [5].

Гомоцистеин (Hcy) – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках. Hcy – продукт метаболизма метионина (Met) – одной из 8 незаменимых аминокислот организма.

В плазме крови свободный (восстановленный) Hcy присутствует в небольших количествах 1–2% (рис. 1). Примерно 20% находится в окисленном состоянии, преимущественно в виде смешанного дисульфида цистеинил гомоцистеина и гомоцистина. Около 80% Hcy связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином, образуя дисульфидную связь с цистеином–34.

Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные из которых: метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) и цистатион– β –син­те­таза (ЦВС).

Помимо ферментов, важную роль в метаболизме гомоцистеина выполняют витамины В 6 , В 12 и фолиевая кислота.

Met преобразуется в S–аденозилметионин (SAM) при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S–аде­но­зилгомоцистеин (SAH). В дальнейшем SAH подвергается гидролизу посредством SAH–гидролазы с образованием Hcy и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, происходит едва ли не в каждой клетке человеческого организма.

SAM–зависимые реакции трансметилирования важ­ны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов.

Существует несколько путей биотрансформации Hcy в организме человека [6]. Он может обратно преоб­ра­зоваться в Met двумя способами (рис. 2). Во–первых, Met может быть восстановлен из Hcy с помощью метионинсинтазы (MC), использующей в качестве донора метильной группы 5–метил–тетрагидрофолат (5–MeTHF). Этот путь реметилирования распространен повсеместно, в основном в клетках печени, а у некоторых видов в почках. Во–вторых, глицин–бетаин (NNN–триметилглицин) мо­жет также повторно метилироваться до Met с участием бетаингомоцистеинметилтрансферазы (БГМТ). Hcy может также превращаться в цистеин. Под действием цистатионин– β –синтазы Hcy и серин образуют цистатионин, который может разрушаться цистатионин– γ –лиазой до цистеина и α –ке­то­бутирата, метаболизируемого далее ферментами до сукцинил–КоА. Эта серия реакций, превращающая Hcy в цистеин, происходит в печени, почках, тонком кишечнике и поджелудочной железе. Hcy также может выводиться из клеток в кровь, но транспортеры этого процесса пока не идентифицированы.

Эти два пути превращения Hcy (реметилирование до Met, требующее наличия фолата и В 12 , и превращение в цистатионин, требующее пиродоксаль фосфата) координируются S–аденозилметионином, действующим как аллостерический ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатионин– b –син­тазы.

В многочисленных популяционных исследованиях нижний уровень содержания гомоцистеина обычно определяется достаточно однозначно (5 μ моль/л), а вот верхний предел обычно варьирует между 10 и 20 m моль/л – в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов.

Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что Hcy не утилизируется. В этом случае он накапливается в организме и становится для него опасным, вызывая ряд патологических эффектов. Различают несколько форм гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [2].

Тяжелая форма ГГЦ (>100 m моль/л)

Причиной могут быть:

– наследственная гомоцистеинурия, например, вследствие гомозиготности по дефектным генам энзимов биосинтеза метионина – цистатионин– b –синтазе или 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазе;

– наследственные нарушения утилизации витамина В 12 ;

– серьезный дефицит витамина В 12 .

Умеренная форма ГГЦ (30–100 m моль/л)

– тяжелое нарушение функции почек (снижение клиренса гомоцистеина почками);

– умеренный дефицит В 12 ;

– серьезный дефицит фолатов.

Легкая форма ГГЦ (10–30 μ моль/л)

Причинами могут служить:

– ‑гетерозиготность по дефектному гену цистатионин– b –синтазы;

– ‑гомозиготность по замене основания С677Т в гене 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазы;

– небольшой дефицит фолата и витамина В 12 ;

– недостаток тироидных гормонов;

Метаболизм Hcy сильно зависит от кофакторов – производных витаминов. Поэтому дефицит любого из витаминов (В 12 , фолиевой кислоты и В 6 ) может привести к ГГЦ.

Генетические мутации также могут вызвать гипергомоцистеинемию, в частности, дефекты энзимов – ци­ста­тионин β –синтазы и цистатионин γ –лиазы или метилентетрагидрофолатредуктазы.

При исследовании полиморфизма по гену метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHER), связанного с заменой 677С → T, установлено, что у 10–16% популяции наблюдается гомозиготность по варианту ТТ, а носители этого варианта характеризуются повышенным содержанием Hcy. Если же лица, генетически предрасположенные к повышенному уровню Hcy, курят и употребляют много кофе, то они становятся особенно чувствительны к увеличению концентрации Hcy. Генотип c заменой 677С → T в гене MTHER предрасположен к повышенному риску дефектов нервной трубки и сердечно–сосудистых заболеваний [7,8].

Исследованиями в течение последних 15 лет установлено, что гомоцистеин является ранжированным независимым фактором риска сердечно–сосу­ди­стых заболеваний (ССЗ) — инфаркта миокарда, ин­сульта и венозной тромбоэмболии, атеросклероза [9,10]. По­ла­гают, что гипергомоцистеинемия – более ин­формативный показатель развития болезней сердечно–сосуди­стой системы, чем холестерин [11].

Hcy повреждает стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень Hcy усиливает тромбообразование. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

Тормозя работу противосвертывающей системы, гомоцистеинемия является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни, при ее наличии увеличивается риск развития тромбозов и глубоких вен. Особому риску подвергаются больные сахарным диабетом.

Показано, что при увеличении уровня Hcy в плазме на 2,5 μ моль/л риск инфаркта миокарда возрастает на 10%, а риск инсульта – на 20% [12]. Повышенный уровень гомоцистеина является серьезным предиктором смертности людей с предшествующими ССЗ или выяв­лен­ными другими факторами риска [13].

Механизмами влияния гомоцистеинемии на сосуды могут быть повреждения под действием окислительного стресса, нарушения выделения окиси азота, изменения гомеостаза и активации воспалительных путей.

Возможен и вариант, что высокие уровни Hcy являются только маркером ССЗ, то есть связь между ними опосредована другими факторами (нарушением функции почек, дефицитом фолатов и витаминов В 12 и В 6 ), которые влияют как на уровень Hcy, так и на развитие сосудистых заболеваний.

Гипергомоцистеинемия часто встречается среди пациентов с хронической почечной недостаточностью (когда функции почек снижены, но не настолько, чтобы требовалась замещающая терапия) и наблюдается почти всегда на конечной стадии почечных заболеваний [14]. Этот факт особенно важен для части пациентов, у которых имеется сердечно–сосудистая недостаточность: риск летального исхода у них повышается в 30 раз по сравнению с основной группой пациентов.

При почечной недостаточности уровни Hcy возрастают, большинство пациентов на диализе (>85%) демонстрируют умеренную степень гипергомоцистеинемии. Клиренс креатинина, определяющий наличие почечной недостаточности, обратно коррелирует с уровнем плазменного Hcy. Исследования, проведенные на здоровых людях и больных диабетом, подтвердили обратную взаимосвязь между уровнем Hcy и функцией почек, а также роль креатинина как маркера почечной недостаточности [15].

Читайте также:  Хронический пульпит

Микротромбообразование приводит к нарушению маточного и фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной бесплодия и невынашивания беременности, в связи с чем определение уровня Hcy актуально в акушерской практике для прогнозирования возможных осложнений во время беременности и родов. Изменение уровня Hcy может быть связано с недостатком фолатов, оказывающим множественные эффекты на внутриутробное развитие плода [16]. На более поздних сроках беременности гипергомоцистеинемия яв­ля­ется причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, и как следствие – внутриутробной гипотрофии плода. Повышение уровня гомоцистеина – одна из причин рождения детей с пороками развития (дефекты нервной трубки). Ввиду этих обстоятельств рекомендуется проверять уровень гомоцистеина у женщин–рожениц с бывшими ранее акушерскими осложнениями или имеющих родственников, у которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в достаточно раннем возрасте.

Имеется целый ряд посылок, указывающих на связь между увеличением содержания гомоцистеина и нарушениями когнитивной функции и психическими расстройствами. Повышение уровня Hcy в крови до 14,5 μ моль/л приводит к двукратному увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера в возрасте свыше 60 лет [17]. Показано, что увеличение концентрации Hcy в крови прямо коррелирует с когнитивными расстройствами у лиц пожилого возраста [18].

Среди факторов, влияющих на содержание гомоцистеина в крови, следует выделить описанную выше генетическую предрасположенность к повышению уровня Hcy, курение, диету (употребление большого количества белковых продуктов, кофе, витаминов группы В, фолатов).

Популяционные исследования позволили проанализировать связь пищевых факторов (витаминов группы В, белков и метионина), курения, потребления кофе, биохимических детерминант (содержания в плазме креатинина, В 6 , В 12 , фолатов) и других факторов (индекс массы тела, артериальное давление и антигипертензивные препараты) с уровнем гомоцистеина. Кроме кровяного давления, все остальные факторы были связаны с со­держанием Hcy. Например, у курящих содержание Hcy было на 1,5 μмоль/л выше, чем у некурящих. Содержание фолатов было наиболее выраженной детерминантой уровня Hcy. Различия в уровне Hcy при самой высокой и самой низкой концентрации фолатов составили 4 μ моль/л, а при действии других факторов находились в интервале 0,5–2,0 μ моль/л. Детерминанты содержания Нcy сильно варьировали в зависимости от пола и возраста, а также от особенностей национальной диеты в разных странах, связанных с содержанием витаминов группы В [19].

Самой частой причиной ГГЦ является дефицит фолиевой кислоты, а также нехватка витамина В 12 , которая даже при достаточном поступлении фолиевой кислоты может вести к накоплению гомоцистеина.

Некоторые препараты (например, пеницилламин, циклоспорин, метотрексат, карбамазепин, фенитоин, 6–азауридин, закись азота), могут повышать уровень го­мо­цистеина. Механизм действия этих факторов обус­лов­лен либо прямым, либо непрямым антагонизмом с фер­ментами или кофакторами, участвующими в метаболизме Hcy.

Причинами увеличения содержания Hcy в крови мо­жет являться и ряд заболеваний (хроническая почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, В 12 –дефицитная анемия, онкологические заболевания).

Неоднозначным является влияние физической нагрузки на уровень Hcy. Так, показано [20], что после марафона в организме у бегунов (за исключением профессиональных спортсменов) отмечается резкое повышение содержания Hcy. В других работах повышение концентрации Hcy, наблюдаемое у спортсменов, связывают с диетой [21]. Дозированный прием витаминов В 6 , В 12 и фолиевой кислоты позволяет предупредить возможные осложнения.

Хотя еще точно не доказано, что терапия, снижающая уровни гомоцистеина, уменьшает риск CCЗ, но она является недорогой и продолжает применяться. Целью терапии должно быть снижение уровня гомоцистеина у пациентов с высоким риском сердечных заболеваний до 10 μ моль/л.

У пациентов с низкой и умеренной формой гипергомоцистенемии можно добиться снижения уровня Hcy до нормального, назначая либо фолиевую кислоту от 0,4 до 5 мг/сут., либо витамин B 12 в дозе от 0,5 до 1 мг/сут., либо используя оба препарата. Лечение менее эффективно у пациентов с почечными заболеваниями.

Общепризнанным является применение с целью лечения гомоцистеинемии фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B 6 и B 12 и комбинации витаминов B 6 и B 12 , применение препаратов типа кардоната (комбинированный препарат, содержащий коэнзимы В 1 , В 6 , В 12 , а также карнитин и лизин). Фолиевая кислота, первоначально обнаруженная в шпинате, присутствует в большинстве растительных продуктов, имеющих листья (потому и называется так, от латинского слова folium – лист), в зеленых овощах, рыбе и печени.

Но есть данные, которые свидетельствуют о том, что терапевтическое вмешательство при повышении уровня Hсy не должно ограничиваться восполнением недостатка витаминов и фолатов и борьбой с общеизвестными факторами риска, такими как курение и избыточное потребление кофе.

Так, показано, что терапия высокими дозами фолиевой кислоты, витаминами В 6 и В 12 не приводит к снижению смертности и частоты сердечно–сосудистых событий у больных с тяжелой почечной недостаточностью, а потому не может быть рекомендована с этой целью. Более того, при введении экзогенной фолиевой кислоты происходит кратковременное повышение уровня Hcy. Среди возможных причин низкой эффективности витаминотерапии авторы отмечают исключительную клиническую тяжесть и плохой краткосрочный прогноз включенных пациентов, достижение нормальных уровней Hcy только у трети участников, побочные эффекты терапии витаминами, нивелирующие ее полезное действие. Одной из причин неудачи снижения Hcy авторы считают то, что его уровень является маркером, а не причиной ССЗ [22].

Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил–КоА–редуктазы ( статинов ). Есть данные, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из эффектов применения статинов у пациентов с ССЗ [23].

В заключение следует заметить, что повышение уровня Hcy в крови связано как вообще с увеличением смертности в популяции, так и с заболеваниями сердечно–сосудистой системы, в частности [24]. По некоторым оценкам, если бы удалось снизить уровень Hcy на 40%, то это привело бы к сохранению 8 лет жизни на 1000 мужчин и 4 лет жизни на 1000 женщин. Это обстоятельство стимулирует внедрение мониторинга концентрации Hcy в широкую клиническую практику.

В плазме крови свободный восстановленный Hcy присутствует в небольших количествах 1 2 рис.

Гомоцистеин

Курс для снижения гомоцистеина — 90 дней, через 1−1,5 месяца повторить.

Аминокислота гомоцистеин образуется в организме из незаменимой аминокислоты метионина. Внимание ученых гомоцистеин привлёк не так давно, когда в крови пожилых людей, перенесших инсульт или инфаркт, были обнаружены его высокие уровни. Немного позднее была установлена непосредственная связь гомоцистеина с печальными случаями невынашивания и бесплодия. Рассказываем, чем еще опасен высокий гомоцистеин и как нормализовать его уровень.

Синтез гомоцистеина происходит путем множественные превращений метионина. Метионин, как незаменимая аминокислота, поступает в наш организм только с пищей — белковыми продуктами (мясом и рыбой, молоком и яйцами, бобами и фасолью, чечевицей и соей). Часть поступившего метионина используется для различных обменных процессов, а часть, путем чудесных манипуляций ферментов, трансформируется в гомоцистеин.

В норме образовавшийся гомоцистеин конвертируется обратно в метионин или в еще один продукт синтеза — цистеин. Если полноценное реметилирование гомоцистеина или его превращение в цистеин невозможно, развивается гипергомоцистеинемия. В высоких концентрациях гомоцистеин оказывает целый спектр неблагоприятных эффектов.

Немного позднее была установлена непосредственная связь гомоцистеина с печальными случаями невынашивания и бесплодия.

Причина или признак?

Мнение о том, что высокие уровни гомоцистеина приводят к генетическим заболеваниям, напрашивается само по себе. Но если хорошенько вдуматься, то назревает другой вывод: гипергомоцистеинемия является лишь симптомом нарушения восстановления другой аминокислоты – метионина.

А так как активность этого процесса чаще всего связана с витаминами группы B, то гомоцистеин повышен будет при их недостаточности.

Скорее всего, причиной внутриутробных аномалий является дефицит витаминов и метионина, а не высокие уровни гомоцистеина.

В пользу этой теории говорит тот факт, что внутри клеток концентрация этой аминокислоты остается практически без изменений, так как излишки выводятся в межклеточное пространство, а оттуда – в кровь и через почки в мочу.

Правда, есть несколько достаточно авторитетных мнений, что сам гомоцистеин и его метаболит – тиолактон, все же обладают тератогенным действием на плод.

Такое влияние оказывается через снижение активности антиоксидантных систем и прямое вмешательство в синтез белковых молекул. Доказательств этому мало, но полностью отмахиваться от такой теории не стоит.

В то время как обнаружение высоких уровней гомоцистеина на ранних сроках, помогает выявить риск таких явлений.

Добавить комментарий